中文名稱：環(huán)已烷六羧酸單水合物
英文名稱：3,4-Dihydro-2H-pyrano（3,2-b）pyridine
CAS號：70381-92-9
別名：3,4-dihydro-2H-Pyrano[3,2-b]pyridine
2H-Pyrano[3,2-b]pyridine, 3,4-dihydro-
2,3-dihydro-4H-pyrano< 3,2-b> pyridine
2H,3H,4H-pyrano[3,2-b]pyridine
3,4-dihydro-2H-pyrano[3.2-b]pyridine
5-Azachroman
分子式：C8H9NO
分子量：135.16316
結(jié)構(gòu)圖：
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多肽藥物非臨床安全性評估的介紹
多肽是一類*的藥物，也是醫(yī)藥的重要治療方法。自1920年* 個多肽胰島素被發(fā)現(xiàn)，其后的產(chǎn)品包括激素替代品（胰島素和促腎上腺皮質(zhì)激素）、天然來源分離出的抗菌素（桿菌肽，短桿菌肽D和多粘菌素B）被陸續(xù)開發(fā)出來。
從1970年代開始，合成激素類似物（莎拉欣，去氨加壓素和促性腺激素）成為治療性多肽產(chǎn)業(yè)的主要關(guān)注點(diǎn)，而如今，重組技術(shù)已用于制造激素替代品（甲狀旁腺激素和胰高血糖素）和類似物（杜拉魯肽，胰島素類似物和 Teduglutide），可用于眾多治療領(lǐng)域。截至2021年已有100多種肽被批準(zhǔn)用于人類。通常，多肽是化學(xué)合成的，是來源于細(xì)胞并由生物技術(shù)衍生的，或者是從天然產(chǎn)物中分離出來的，然后通過向重組產(chǎn)物中添加脂質(zhì)結(jié)合物或通過對天然衍生產(chǎn)物的化學(xué)修飾。
多肽類藥物涵蓋眾多不同種類的多肽分子，并以多種方式制造，也包括非多肽類的修飾（non-peptide modifications）。盡管多肽藥物的確切定義是一個有爭議的問題，但基于多肽的療法，多肽長度的范圍可以從3到100個氨基酸（amino acids,AA）。
多肽藥物結(jié)構(gòu)上介于小分子和蛋白質(zhì)之間，具有高特異性和低毒性的*優(yōu)勢。在鑒定與疾病發(fā)病機(jī)理有關(guān)的新受體和靶標(biāo)方面，*且有價(jià)值的完整的多肽全庫結(jié)合高通量篩選（HTS）的技術(shù)已被成功的發(fā)展出，此技術(shù)對多肽的篩選發(fā)現(xiàn)苗頭化合物用于治療疾病上邁出重要的一步。
然而，某些多肽內(nèi)在特性，例如代謝不穩(wěn)定和需要腸胃外給藥途徑，是多肽藥物開發(fā)及成藥性的主要障礙。以上的這些障礙可以用化學(xué)合成的多肽通過使用非蛋白氨基酸（non-proteogenic amino acids）改善代謝穩(wěn)定性來克服這些挑戰(zhàn)，或者使用化學(xué)藥品（例如聚乙二醇, PEG）增強(qiáng)穿膜運(yùn)輸。
此外，多肽開發(fā)的 挑戰(zhàn)性的階段是臨床前階段。由于多肽不能像小分子那樣通過擴(kuò)散到達(dá)細(xì)胞靶標(biāo)，亦不能通過細(xì)胞膜后，直接與胞內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮作用，因此通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)來確定其藥理和藥代動力學(xué)試驗(yàn) 有挑戰(zhàn)性。
與任何其他生物技術(shù)一樣，多肽的開發(fā)和安全性評估也面臨著各種復(fù)雜的挑戰(zhàn)。其中包括在多肽療法的開發(fā)過程中，缺乏監(jiān)管法規(guī)導(dǎo)致了幾個問題。這些問題包括但不限于–在開發(fā)化學(xué)合成的與生物技術(shù)衍生的肽時需要遵循的監(jiān)管法規(guī)、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)動物模型選擇的策略、遺傳毒性和免疫原性評估是否具有附加價(jià)值，是否需要對含有非蛋白氨基酸的肽進(jìn)行額外的毒理學(xué)研究。
因?yàn)槿狈︶槍Χ嚯拈_發(fā)的具體醫(yī)事注冊監(jiān)管法規(guī)，該類藥物的非臨床安全性評估只能主要依賴于將現(xiàn)有的小分子藥物[協(xié)調(diào)聯(lián)盟 ICH S1-S5, S7-S8, M3 (R2)]和生物制藥的 [ICH S6 (R1)]醫(yī)事注冊監(jiān)管指導(dǎo)法規(guī)，但是針對多肽的指導(dǎo)法規(guī)仍然有限。
先前的美國食品*(US FDA)注冊法規(guī)指出，細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)和多肽產(chǎn)品，除抗生素和激素產(chǎn)品外，均應(yīng)作為生物制劑進(jìn)行審查。FDA CDER部門審查了當(dāng)前數(shù)據(jù)集中的絕大多數(shù)肽。 的例外是Fc或白蛋白融合物（阿比魯肽，杜拉魯肽，romiplostim），阿卡侖肽，新型60AA重組激肽釋放酶抑制劑和甲狀旁腺激素（84 AA），因?yàn)樗鼈儽徽J(rèn)為是激素產(chǎn)品。
FDA在2020年3月更改了多肽類藥物的分類，當(dāng)時生物制劑價(jià)格競爭和創(chuàng)新（BPCI) 法案正式宣布，大于40AA的重組分子，無論其藥理學(xué)如何，都將被視為蛋白質(zhì)生物制劑，而無論生產(chǎn)方法的所有小于 40 AA 多肽類，都將遵循新藥申請 (NDA) 途徑。
本報(bào)告的借由1998年至2019年在美國治療性多肽產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)摘要 (Summary basis of approval, SBA) 分析，包括總共47種多肽外，有49％ 是化學(xué)合成的，有40％是通過生物技術(shù)合成的，有13％是半合成制造的，1％ 是從天然來源獲得的。
為了深入了解治療性多肽的醫(yī)事注冊法規(guī)要求，在治療性多肽產(chǎn)品批準(zhǔn)摘要分析下，發(fā)現(xiàn)其研發(fā)模式，遵循的醫(yī)事注冊監(jiān)管法規(guī)以及毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)動物模型選擇的策略，其中包括：遺傳毒性和免疫原性評估的要求，雜質(zhì)、代謝物和安全藥理學(xué)評估，含有非蛋白氨基酸（NPAA）的多肽的安全性和安全性評估。其非臨床毒理學(xué)發(fā)展策略如下:
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