細(xì)胞治療的定義
細(xì)胞治療是指利用某些具有特定功能的細(xì)胞的特性，采用生物工程方法獲取和通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療疾病的目的。
體外處理包括但不限于分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、活化、細(xì)胞(系)的建立、凍存復(fù)蘇等。
細(xì)胞治療已有百年歷史。首次細(xì)胞治療概念可以追溯到1493年至1541年，由菲律賓學(xué)者Auredus Paracelsus提出。1912年德國醫(yī)生將細(xì)胞治療第一次用于治療“小兒胸腺機(jī)能減退和甲狀腺機(jī)能低下”。1930年瑞士的代保羅·尼漢斯(Daul Niehans，1882-1971年)成為細(xì)胞治療皮膚年輕化的著名醫(yī)師，被譽為“細(xì)胞治療之父”。
相較于其他療法，細(xì)胞治療有不少顯著的優(yōu)勢，使得其成為未來具潛力的研究方向。
⇒ 治療效果相對長久。細(xì)胞治療采用的是植入活細(xì)胞的方式，不會被身體代謝系統(tǒng)所分解。細(xì)胞植入體內(nèi)能夠快速歸巢至機(jī)體損傷部位，取代原有損傷細(xì)胞或是分泌細(xì)胞因子及其他活性物質(zhì)，改善損傷部位的免疫微環(huán)境，實現(xiàn)對病癥的根本性治療。
⇒ 副作用較小。目前細(xì)胞治療中最常使用的免疫細(xì)胞和干細(xì)胞，都具有較低的免疫原性，在進(jìn)行移植后，不會產(chǎn)生嚴(yán)重的排異反應(yīng)。且其只在特定的環(huán)境中激活，發(fā)揮相應(yīng)功能，與傳統(tǒng)藥物治療相比，副作用較小
⇒ 可選擇性更多。細(xì)胞治療時既可以利用自體細(xì)胞，也可以利用同種異基因的細(xì)胞，具有更多的可選擇性。
細(xì)胞治療分類
細(xì)胞治療可分為免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療，以及其他體細(xì)胞治療。
免疫細(xì)胞治療是指利用人體自身或供者來源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴(kuò)增或活化，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而清除腫瘤細(xì)胞、病原體或病毒感染等異常細(xì)胞的治療方法。
目前臨床應(yīng)用比較多的細(xì)胞治療有：工程化T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞(T-cell receptor-engineered T cells, TCR-T)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer cells, CIK)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells, NK)、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor modified T cells, CAR-T)等。
過繼性免疫細(xì)胞治療(adoptive cellular immunotherapy, ACI)，包括特異性和非特異性ACI。
嵌合抗原受體(CAR)和工程化T細(xì)胞受體(TCR)是近年來主要的過繼性T細(xì)胞免疫療法。
1 CAR-T細(xì)胞療法
作用機(jī)制
CAR-T細(xì)胞免疫療法的原理是利用病人自身的免疫細(xì)胞實現(xiàn)對癌細(xì)胞的清除。CAR-T細(xì)胞療法的主要目的是加強(qiáng)免疫系統(tǒng)內(nèi)在的抗癌能力，它從患者血液中提取T細(xì)胞，并在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”(CAR)。
經(jīng)過改造之后的T細(xì)胞在體外進(jìn)行大量擴(kuò)增，再回輸患者體內(nèi)，當(dāng)CAR T細(xì)胞在患者體內(nèi)存活后，將繼續(xù)繁殖，最終實現(xiàn)對癌細(xì)胞的攻擊。
(CAR-T細(xì)胞免疫療法流程圖)
不受主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制，能夠識別腫瘤抗原，并通過共刺激分子信號增強(qiáng)T細(xì)胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC表達(dá)或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。形成記憶T細(xì)胞，提供抗腫瘤的長效機(jī)制，有效延長了患者的生存期，甚至達(dá)到治愈。
特點
不受主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制，能夠識別腫瘤抗原，并通過共刺激分子信號增強(qiáng)T細(xì)胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC表達(dá)或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。形成記憶T細(xì)胞，提供抗腫瘤的長效機(jī)制，有效延長了患者的生存期，甚至達(dá)到治愈。
CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過程包括
最初分離和富集T細(xì)胞、T細(xì)胞活化、使用病毒或非病毒載體系統(tǒng)進(jìn)行CAR基因轉(zhuǎn)移、體外CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，以及最后的末端工藝和冷凍保存。
CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)主要流程
2 TCR-T細(xì)胞治療
作用機(jī)制
TCR-T細(xì)胞療法是通過修飾患者自 身的 T 淋巴細(xì)胞，再將它們注射回患者體內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，TCR-T 是 由 TCR α 和 TCR β2 個 結(jié) 構(gòu) 域 組成的異源二聚體蛋白，通過特異性 MHC 分子明確識別腫瘤細(xì)胞中蛋白的組裝、修飾和加工，從而激活細(xì)胞毒作用并釋放細(xì)胞因子特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。
(TCR-T細(xì)胞免疫療法流程圖)
特點
TCR-T所使用的抗原可以為精挑細(xì)選的腫瘤特異性抗原，不受是否表達(dá)在細(xì)胞表面的限制，具有很好的靶向性， TCR-T容易向?qū)嶓w瘤內(nèi)部滲透，治療效果佳。
TCR-T細(xì)胞生產(chǎn)主要流程
綜合來看，CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法均需要進(jìn)行細(xì)胞大量擴(kuò)增
百林科提供的CytoLinX® WB 系列一次性波浪式生物反應(yīng)器可以適配T細(xì)胞的培養(yǎng)擴(kuò)增過程，為T細(xì)胞擴(kuò)增提供良好的運行條件。
百林科CytoLinX® WB 系列一次性波浪式生物反應(yīng)器的培養(yǎng)體積范圍靈活、操作簡單、控制精密可靠、易于工藝放大，適用于各種類型的細(xì)胞培養(yǎng)，可廣泛用于科研、研發(fā)、生產(chǎn)中的種子培養(yǎng)，及新型療法如細(xì)胞治療等領(lǐng)域。
CytoLinX® WB 系列一次性波浪式生物反應(yīng)器
♦ 這款設(shè)備具備以下優(yōu)勢 ♦
精準(zhǔn)控制
通過精準(zhǔn)的檢測及反饋調(diào)節(jié)功能，進(jìn)行準(zhǔn)確的溫度、轉(zhuǎn)速、PH、DO等參數(shù)控制，并且可以實現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)過程的全方位監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集，更適合HEK293細(xì)胞培養(yǎng)。
低剪切力
輕柔的波浪式搖擺，將對細(xì)胞的剪切力降低，減少對細(xì)胞造成的損傷。
托盤可切換
設(shè)備托盤可方便置換 10L，20L，50L 培養(yǎng)袋，無需拆擰螺絲，簡單快速完成培養(yǎng)袋安裝操作。
灌流功能
支持灌流功能，泵流速具有自動校準(zhǔn)功能，實現(xiàn)精準(zhǔn)補(bǔ)料及收獲。
密閉系統(tǒng)
減少外源性污染的風(fēng)險。
一次性無菌耗材
采用預(yù)先輻照滅菌的細(xì)胞培養(yǎng)袋，杜絕污染風(fēng)險，有效避免反應(yīng)器的清洗和驗證，縮短工藝開發(fā)和生產(chǎn)周期。
采用預(yù)先輻照滅菌的細(xì)胞培養(yǎng)袋，杜絕污染風(fēng)險，有效避免反應(yīng)器的清洗和驗證，縮短工藝開發(fā)和生產(chǎn)周期。
♦ T細(xì)胞培養(yǎng)案例分享 ♦
T細(xì)胞培養(yǎng)工藝路線為：細(xì)胞復(fù)蘇擴(kuò)增→接種至WB反應(yīng)器進(jìn)行培養(yǎng)。每日取樣檢測細(xì)胞活率和密度，根據(jù)細(xì)胞狀態(tài)執(zhí)行補(bǔ)料。
細(xì)胞生長曲線
結(jié)論
使用CytoLinX® WB 系列一次性波浪式生物反應(yīng)器灌流培養(yǎng)T細(xì)胞，培養(yǎng)7天后，細(xì)胞密度最高達(dá)至20*106 cells/ml，細(xì)胞培養(yǎng)生長趨勢與歷史批次趨勢一致，結(jié)果符合預(yù)期。
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