工藝表征的目標(biāo)是
通過(guò)理解關(guān)鍵操作參數(shù)與
最終性能之間的關(guān)系
來(lái)證明制造工藝的魯棒性。
表征研究的技術(shù)信息對(duì)工藝驗(yàn)證很重要，這已成為近年來(lái)的研究重點(diǎn)。由于直接在制造規(guī)模上進(jìn)行研究實(shí)際上是不可行的，因此開(kāi)發(fā)代表商業(yè)工藝性能的縮小模型對(duì)于實(shí)現(xiàn)可靠的工藝表征至關(guān)重要。
在按比例縮小模型的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，重要的是要證明實(shí)驗(yàn)和商業(yè)規(guī)模之間關(guān)鍵性能參數(shù)的等效性。理想情況下，商業(yè)規(guī)模的細(xì)胞培養(yǎng)性能應(yīng)作為指導(dǎo)按比例縮小模型開(kāi)發(fā)的基線。如果沒(méi)有全尺寸的數(shù)據(jù)，可以使用中試規(guī)模的性能來(lái)提供初步的按比例放大信息，在這種情況下，工藝表征驗(yàn)證存在一定風(fēng)險(xiǎn)。若商業(yè)規(guī)模數(shù)據(jù)可用，則應(yīng)該重新評(píng)估模型。
一個(gè)典型的按比例縮小的模型開(kāi)發(fā)和鑒定過(guò)程如圖1所示。實(shí)驗(yàn)規(guī)模的生物反應(yīng)器通常被用作生產(chǎn)階段的初級(jí)縮小模型，而其他培養(yǎng)系統(tǒng)，如搖瓶和旋轉(zhuǎn)燒瓶，則用于種子培養(yǎng)階段和篩選原材料。一個(gè)好的縮小模型不僅需要匹配大規(guī)模性能的操作設(shè)定點(diǎn)，還需要具備響應(yīng)關(guān)鍵操作參數(shù)變化的能力。由于在正常運(yùn)行條件之外比較兩種尺度是不現(xiàn)實(shí)的，因此需要適當(dāng)?shù)目s小策略來(lái)確保尺度之間的內(nèi)在一致性。然后可以將其用于工藝表征研究，以測(cè)試操作參數(shù)變化對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響。
細(xì)胞培養(yǎng)操作參數(shù)可分為體積相關(guān)參數(shù)(例如，工作體積、進(jìn)料體積、攪拌、曝氣)和非體積相關(guān)參數(shù)(例如，pH、溶解氧、溫度)。縮小模型開(kāi)發(fā)的一般策略是按比例縮小體積相關(guān)參數(shù)，同時(shí)保持與體積無(wú)關(guān)的參數(shù)在大規(guī)模工藝中使用的相同設(shè)定點(diǎn)。然而，一些體積相關(guān)參數(shù)，如生物反應(yīng)器攪拌速度和曝氣速率，由于生物反應(yīng)器幾何形狀、液體表面積與體積比、氣體狀態(tài)和控制能力的差異很難線性縮小。因此，只要這些變化不會(huì)顯著改變最終的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，便可以對(duì)不同規(guī)模的體積相關(guān)參數(shù)采用相同的操作條件。
一旦建立了縮小模型，就需要通過(guò)證明與大規(guī)模工藝的等效性能來(lái)對(duì)模型進(jìn)行合格驗(yàn)證。細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程的關(guān)鍵性能參數(shù)，如細(xì)胞生長(zhǎng)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性及其可接受范圍，需要定義為縮小模型的合格標(biāo)準(zhǔn)。理想情況下，在使用相同原料、培養(yǎng)基和接種物的操作條件下，除體積相關(guān)參數(shù)外的每個(gè)參數(shù)的中心點(diǎn)平行運(yùn)行，進(jìn)行規(guī)模比較研究。
圖1.縮小模型的開(kāi)發(fā)與鑒定
大規(guī)模商業(yè)化生物制劑生產(chǎn)，由小體積逐步放大，一般采取基于放大經(jīng)驗(yàn)積累模擬的關(guān)鍵參數(shù)等比例放大，正常生產(chǎn)過(guò)程中需定期對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)以確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，但是大規(guī)模的生產(chǎn)體積直接投用于工藝驗(yàn)證需承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和可能造成的損失都是巨大的，這種時(shí)候就需要縮小模型(小體積規(guī)模)對(duì)關(guān)鍵工藝操作點(diǎn)進(jìn)行先一步的工藝驗(yàn)證，縮小模型驗(yàn)證通過(guò)后再進(jìn)行大體積工藝驗(yàn)證把控工藝驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，避免不必要的損失?；?qū)s小模型進(jìn)行工藝參照優(yōu)化后放大至大體積。
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參考文獻(xiàn)：
Feng Li, Yasunori Hashimura, Robert Pendleton, Jean Harms, Erin Collins, and Brian Lee Practical Considerations for the Scale-Up of Chinese Hamster Ovary (CHO) Cell Cultures. Biotechnol. Prog. 2006, 22, 696-703
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