滅菌柜驗證的重要性一、國內(nèi)制藥企業(yè)對熱力滅菌的現(xiàn)狀隨著我國制藥工業(yè)的發(fā)展，國內(nèi)一些藥廠不斷對企業(yè)進(jìn)行技術(shù)改造，提高產(chǎn)品質(zhì)量。新購買的熱力滅菌設(shè)備都由生產(chǎn)廠家進(jìn)行了驗證，但是多數(shù)制藥企業(yè)在做回顧性驗證和再驗證時，忽視了其重要性，一臺設(shè)備經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)"沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。在藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備的管理或操作規(guī)程作出變更。有些情況下，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，必需要進(jìn)行回顧性驗證和再驗證。二、滅菌的概念一個細(xì)胞本身或在其寄住內(nèi)，其新陳代謝、生長以及繁殖等主要生命活動一旦停止，就意味著死亡。與消毒的概念不同，滅菌工藝是指以適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段，將一定數(shù)量活的微生物*殺滅，并使其生命活動產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的滅活過程。在制藥工業(yè)實踐中，無菌是指滅菌工藝使一批產(chǎn)品中非無菌品的概率符合藥典通則規(guī)定無菌要求的狀態(tài)，它的內(nèi)涵遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了無菌檢查的范圍。從理論上說，無菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是沒有任何微生物污染的產(chǎn)品。然而，一旦將無菌定義為無微生物污染，那么，這種的標(biāo)準(zhǔn)就無法用試驗來認(rèn)定或用科學(xué)的方法來驗證，從而使標(biāo)準(zhǔn)架空，以至無法在工業(yè)界建立起可以應(yīng)用的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，因為技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的確立必須具備3個必要條件：科學(xué)性、安全性和可操作性。三、驗證的原理和目的滅菌程序的驗證是無菌保證的重要內(nèi)容。USP24(1211)藥品的滅菌和無菌保證中非常明確地闡明了滅菌程序驗證的原則要求。使用未經(jīng)驗證的滅菌程序，就談不上產(chǎn)品的無菌保證。要想使一個滅菌設(shè)備在受控的驗證狀態(tài)下運行，必須充分了解微生物學(xué)和工程學(xué)方面的基本原理;設(shè)備的設(shè)計、安裝和運行都必須合理、恰當(dāng);必須通過科學(xué)的試驗，用數(shù)據(jù)來證明設(shè)備的運行不但穩(wěn)定，而且可靠。從早期的工藝設(shè)計到驗證的實施和監(jiān)控的所有文件記錄，均應(yīng)歸檔保存。只有對與滅菌設(shè)備運行相關(guān)的電氣、機械以及物理操作等全面了解后，才能著手該設(shè)備的驗證。對上述資料的充分了解，是撰寫驗證方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的先決條件。這對擬定校驗和維修計劃、制定再驗證方案，確保設(shè)備運行始終處于受控狀態(tài)下是十分有益的?？蛰d熱分布試驗是通過一組經(jīng)過校正的標(biāo)準(zhǔn)熱電偶測定滅菌器腔室內(nèi)各不同部位溫度變化值,并根據(jù)所測定的溫度變化值得到溫度分布圖和其熱力學(xué)特征。在此試驗中應(yīng)用的熱電偶至少在10支以上，熱電偶在安裝時不應(yīng)與腔室內(nèi)金屬(如內(nèi)壁、架子等)接觸，在試驗過程中至少有一支熱電偶應(yīng)位于設(shè)備自身控制系統(tǒng)的溫度傳感器附近。試驗過程應(yīng)采用與生產(chǎn)過程要求相同的操作運行條件，并應(yīng)記錄整個溫度變化過程，即包括升溫與降溫過程。正常的干熱滅菌系統(tǒng)在空載狀態(tài)下其熱分布應(yīng)該均勻，腔室內(nèi)各點溫度值與設(shè)定值之間的誤差均應(yīng)在驗證方案規(guī)定的范圍之內(nèi)。裝載的熱穿透試驗將熱電偶均勻放置在產(chǎn)品容器及腔室內(nèi)，以確定滅菌相應(yīng)裝載方式下的冷點。某一滅菌程序的熱穿透試驗應(yīng)在zui大和zui小裝載方式下分別進(jìn)行，以確定裝載方式對被滅菌物品的熱力學(xué)影響。此驗證試驗獲得的數(shù)據(jù)包括：zui高和zui低溫度(溫度范圍)、保溫階段各點的平均溫度、zui小及zui大F0值以及保溫時間。四、驗證的重要性滅菌設(shè)備對無菌保證的作用是至關(guān)重要的，對滅菌設(shè)備基本原理缺乏了解會給滅菌程序的驗證及此后設(shè)備的正確使用、維護(hù)、保養(yǎng)等造成不穩(wěn)定因素。忽視滅菌后防止二次污染的措施，會給成無菌保證帶來風(fēng)險，例如，大容量注射劑滅菌采用飲用水冷卻，或純化水冷卻，這兩種介質(zhì)均無微生物污染監(jiān)控措施;又如，小容量注射劑檢漏用水對微生物污染也無監(jiān)控措施。對于干熱滅菌柜來說，不安裝過濾器，或安裝后從不定期檢查完好性，這些均是無菌保證的不利因素。干熱滅菌往往和去熱原一起。去熱原的工藝條件比孢子殺滅程序要苛刻得多，通常相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)干熱滅菌時間FH的數(shù)十倍。因此，如果干熱去熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下降了3個對數(shù)單位，那么就沒必要再進(jìn)行生物指示劑的挑戰(zhàn)性實驗了。