香豆素類抗凝血藥華法林及其類似物的合成
香豆素類抗凝血藥是*一類口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用的藥物,稱為口服抗凝血藥。常應(yīng)用于臨床的為華法林（芐基丙酮香豆素）,其次為醋硝香豆素（4-硝基芐基丙 酮香豆素,又稱為新抗凝）。華發(fā)林和醋硝香豆素口服吸收甚為迅速,且甚*,一般在2-4 小時(shí)內(nèi),血液中濃度即達(dá)到高峰,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),生物利用度高,特別適用于長(zhǎng)期維持抗凝患者。目前,我國(guó)心腦血管疾病患者呈逐年上升趨勢(shì),而國(guó)內(nèi)對(duì)華法林等口服抗凝血藥的需求幾乎*依賴進(jìn)口。因此,探索出一條高產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)實(shí)用的華法林及其類似物的合成方法,具有十分重要的意義。 從取代苯甲醛的合成出發(fā),探索了不同性質(zhì)的取代芳醛的*合成路線。通過對(duì)合成亞芐基丙酮的傳統(tǒng)工藝的改進(jìn),得到了八種取代亞芐基丙 酮,產(chǎn)物均經(jīng)IR、1H NMR 進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。 然后,以4-羥基香豆素與取代亞芐基丙酮為原料,不使用任何催化劑,經(jīng)Michael 加成反應(yīng)合成出了華法林及醋硝香豆素、4-羥基芐丙酮香豆素、4-甲氧基芐丙酮香豆素、4-氯芐丙酮香豆素、4-叔丁基芐丙 酮香豆素、噻吩丙 酮香豆素、呋 喃丙 酮香豆素等七種類似物,收率大都在60%以上。所有產(chǎn)物均經(jīng)IR、1H NMR 進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。同時(shí)分析和討論了影響反應(yīng)的諸多因素。此方法步驟簡(jiǎn)單,后處理容易,收率較高,適宜于工業(yè)生產(chǎn)。 本文還對(duì)4-羥基香豆素以及華法林鈉的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn),獲得了較好的結(jié)果,經(jīng)HPLC分析含量都在98%以上,收率都在90%以上。
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