美國加州帕洛阿爾托斯坦福大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Irving Weissman一直在研究一種負(fù)責(zé)傳播“別吃我”信號的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)被稱為CD47，它可以保護白血病細(xì)胞和其他癌細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞的吞噬。去年，Weissman的研究小組報告稱，一種在腫瘤細(xì)胞中阻斷CD47的抗體可以刺激小鼠的巨噬細(xì)胞摧毀腫瘤。加州再生醫(yī)學(xué)研究所將提供2000萬美元基金用于在不久的將來測試這種反CD47抗體在人體中的安全性。

         雖然這種方法很有潛力，但這種抗體也有一定的缺點——相對較大的尺寸限制了它們穿透腫瘤的能力。另外，它們存在毒副作用，因此Weissman的團隊與結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Christopher Garcia在斯坦福大學(xué)的實驗室合作測試了另外一種阻斷CD47的方式。Garcia的團隊和Weissman近日在《科學(xué)》雜志網(wǎng)絡(luò)版上描述了他們的新研究。

       研究人員合作的開始是研究一種被稱為SIRPα的蛋白，這種蛋白從巨噬細(xì)胞的表面伸出并與CD47連接以接受腫瘤細(xì)胞發(fā)出的“別吃我”信號。他們的想法就是利用自由浮動、合成形式的SIRPα鎖定CD47，這樣的設(shè)計是為了讓巨噬細(xì)胞上真正的SIRPα搭不上癌細(xì)胞，從而不會讓巨噬細(xì)胞被蒙蔽而放過癌細(xì)胞。Garcia的實驗室合成了許多版本的SIRPα蛋白，確定了它們的結(jié)構(gòu)，zui終發(fā)現(xiàn)了兩種形式的蛋白，它們比天然SIRPα受體綁定CD47的程度要高出5萬倍。

        將這兩種蛋白添加到同時具備癌癥細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的一個培養(yǎng)皿中后，研究人員發(fā)現(xiàn)合成SIRPα蛋白并沒有起什么作用——巨噬細(xì)胞仍然無視癌細(xì)胞的存在。然而，當(dāng)研究人員把腫瘤特異性抗體藥物投入到培養(yǎng)皿中時——他們發(fā)現(xiàn)投入抗體性藥物可以讓巨噬細(xì)胞注意到癌細(xì)胞，這樣的組合給了培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞以及植入到小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞一記重拳。例如，在單一地給予藥物利妥昔單抗或SIRPα蛋白時，小鼠體內(nèi)的淋巴瘤只會放慢發(fā)展的速度，相比之下，在治療中將藥物和SIRPα蛋白結(jié)合起來，則使得大多數(shù)小鼠體內(nèi)的腫瘤在zui少7個月的時間里便幾乎全部消失了。將SIRPα添加到治療乳腺癌的藥物曲妥珠單抗中，可以加快乳腺癌小鼠腫瘤的萎縮速度。Garcia解釋說：“SIRPα削弱了癌癥細(xì)胞保護其自身免受破壞的能力。”
      
       荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家Timo van den Berg補充道：“這些數(shù)據(jù)是相當(dāng)令人信服的，也令人非常興奮。”因為人體大多數(shù)的細(xì)胞都會表達CD47，這些細(xì)胞會吸收SIRPα蛋白質(zhì)，而使腫瘤細(xì)胞接觸到足夠的SIRPα蛋白質(zhì)變得困難。他的研究小組正致力于研究一種能夠阻斷主要出現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中的SIRPα受體的抗體，這種方法是防止免疫細(xì)胞接收到癌細(xì)胞欺騙性消息的一條途徑。Garcia回應(yīng)道，雖然他認(rèn)為他的團隊所研究的方法將在病人身上取得很好的療效，但“從另一個方向?qū)@種信息進行阻斷也是一個可行的策略，而且值得人們?nèi)パ芯?rdquo;。