藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)
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| 國家 -1996- |
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藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。由于包裝材料眾多、包裝容器的各異及被包裝制劑的不同，為方便、有效地進(jìn)行本試驗(yàn)，特制定本指導(dǎo)原則。
一、相容性試驗(yàn)測試方法的建立
在考察藥品包裝材料時，應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn)：考察藥品時，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。當(dāng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)時，可參照藥物及該包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立測試方法。必要時，進(jìn)行方法學(xué)的研究。
二、相容性試驗(yàn)的條件
1、光照試驗(yàn) 采用避光或遮光包裝材料或容器包裝的藥品，應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置10天，照照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置10天，照度條件為：4500lx±5001x，于第5天和第10天取樣，按重點(diǎn)考察項(xiàng)目，進(jìn)行檢測。
2、加速試驗(yàn) 將供試品置于溫度40℃±2℃、相對濕度為90％±10％或20％±5％的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置6個月，分別于0、1、2、3、6月取出，進(jìn)行檢測。對溫度敏感的藥物，可在25℃±2℃、相對濕度為60％±10％條件下，放置6個月后，進(jìn)行檢測。用以預(yù)測包裝對藥物保護(hù)的有效性，推測藥物的有效期。
3、長期試驗(yàn) 將供試品置于溫度25℃±2℃、相對濕度為60％±10％的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置12個月，分別于0、3、6、9、12月取出，進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取出，進(jìn)行檢測，以確定包裝對藥物有效期的影響。對溫度敏感的藥物，可在6℃±2℃條件下放置。
4、特別要求 將供試品置于溫度25℃±2℃、相對濕度為20％±5％或溫度25℃±2℃、相對濕度90％±10％的條件下，放置1、2、3、6個月。本試驗(yàn)主要對象為塑料容器包裝的、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝的固體制劑等，以考察水份是否會逸出或滲入包裝容器。
5、過程要求 在整個試驗(yàn)過程中，藥物與藥品包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬實(shí)際使用狀況。如考察注射劑、軟膏劑、口服溶液劑時，包裝容器應(yīng)倒置、側(cè)放：多劑量包裝應(yīng)進(jìn)行多次開啟。
6、必要時應(yīng)考察使用過程的相容性。
三、包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目
1、包裝材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目：
取經(jīng)過上述試驗(yàn)條件放置后的裝有藥物的三批包裝材料或容器，棄去藥物，測試包裝材料或容器中是否有藥物溶入、 添加劑釋出及包裝材料是否變形、失去光澤等。
（1）玻璃 玻璃容器常用于注射劑、片劑、口服溶液劑等劑型包裝。玻璃按材質(zhì)可分為3．3硼硅酸、中性、鈉鈣玻璃。不同成分的材質(zhì)其性能有很大差別，應(yīng)重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對藥液pH的影響；有害金屬元素的釋放；不同溫度（尤其冷凍干燥時）、不同酸堿度條件下玻璃的脫片；含有著色劑的避光玻璃被某些波長的光線透過，使藥物分解；玻璃對藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問題。
（2）金屬 常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑等的包裝。應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對金屬的腐蝕；金屬離子對藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。
（3）塑料 塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑、滴眼劑等劑型的包裝。按材質(zhì)可分為高、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。應(yīng)重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對藥物的吸附；溶劑與塑料的作用；塑料中添加劑、加工時分解產(chǎn)物對藥物的影響：以及微粒，密封性等問題。
（4）橡膠 通常作為容器的塞、墊圈。按材質(zhì)可分為異戊二烯、鹵代丁基橡膠。鑒于橡膠配方的復(fù)雜性，應(yīng)重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對藥物的作用；橡膠對藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落。在進(jìn)行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗(yàn)時，瓶子應(yīng)倒置、側(cè)放，使藥液能充分與橡膠塞接觸。
2、原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目（見附表）
取經(jīng)過上述試驗(yàn)條件放置后帶包裝容器的三批藥物，取出藥物，按附表項(xiàng)目考察藥物的相容性，并觀察包裝容器。
附表 原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 | 劑 型 | 相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 | | 原料藥 | 性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分。 | | 片 劑 | 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、脆碎度、水分、顏色。 | | 膠囊劑 | 外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分（含囊材）、粘連。 | | 注射劑 | 外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、紫外吸收、膠塞的外觀。 | | 栓 劑 | 性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)、包裝物內(nèi)表面性狀。 | | 軟膏劑 | 性狀、結(jié)皮、失重、水分、均勻性、含量、 有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象）、膏體易氧化值、碘值、酸敗、包裝物內(nèi)表面性狀。 | | 劑 | 性狀、結(jié)皮、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、膏體易氧化值、碘值、酸敗、包裝物內(nèi)表面性狀。 | | 滴眼劑 | 應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、PH值、有關(guān)物質(zhì)、失重、紫外吸收、滲透壓 | | 丸 劑 | 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限、水分。 | | 口服溶液劑、糖漿劑 | 性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、失重、pH值、紫外吸收、包裝物內(nèi)表面性狀。 | | 口服乳劑 | 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì) | | 散 劑 | 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度、水分、包裝物吸附量。 | | 吸入氣（粉）霧劑 | 容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（吸）主藥含量、有效部位藥物沉積量、包裝物內(nèi)表面性狀。 | | 顆粒劑 | 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性、水分、包裝物吸附量。 | | 透皮貼劑 | 性狀、含量、釋放度、粘著性、包裝物內(nèi)表面顏色及吸附量。 | | 搽劑、洗劑 | 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、包裝物內(nèi)表面顏色。 | 注: 表中未列出的劑型，可參照要求制定項(xiàng)目。 |
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