【藥包材相容性研究與表征研討會】答疑匯總

2023 年 2 月 16 日，由復納科學儀器（上海）有限公司聯(lián)合明捷醫(yī)藥開展的第一場“藥包材相容性研究與表征”線上研討會如期舉行。本次研討會圍繞“相容性研究中的理化表征技術”與“掃描電鏡在玻璃藥包材相容性研究中的應用”兩個主題展開。

此次線上研討會，將原理與實踐案例相結合，為大家提供了一個醫(yī)藥行業(yè)學習交流的平臺。眾多醫(yī)藥領域的研究人員觀看了該會議并踴躍提問互動。小編整理匯總了大家在會議過程中提出的一些問題，并邀請兩位專家老師進行了答疑。

Q1：濾器經(jīng)過多次滅菌后，會有微觀變化，用 SEM 觀察，請問圖片拍成什么樣子的不可以用？

這其實是要做一個差異分析，需要對使用前后進行觀察。首先，我們常見的濾膜都是有方向的，一般兩邊的孔徑是不一樣的，包括兩邊的結構可能都是有差別的。電鏡除了可以直接觀察表面以外，如果有相對比較好的切片的輔助工具的話，其實去看截面是有更好的一個效果的。但是這也帶來了破壞性，這個時候可能就需要我們在實驗的設計中規(guī)劃好要做多少次，然后再進行測試。在截面觀察中，可能會看到一些堵孔的情況，包括內(nèi)部孔隙的一些變化。這個時候通過前后的對比，是可以達到想要的一個效果的。

Q2：關于玻片脫片的問題，制劑進行穩(wěn)定后考察，玻管如果還能看到很多 2 微米以下的腐蝕坑，但是不溶性微粒合格，這個玻管還能用嗎？有沒有明確的判定標準，比如多大倍數(shù)視野下，出現(xiàn)多少個腐蝕坑后明確就不能用了？

對于我們的玻璃內(nèi)表面的損傷，一定是一個多維度的綜合數(shù)據(jù)的評判。證明安全性通常就是會定入 CQA 的一些指標。例如一些不溶性微粒，當然還有一些就是可見異物。那如果都出現(xiàn)可見異物，肯定是有問題的。有一些低于我們常說的不溶性微粒的——可能是納米尺寸的，這個測試一般是不會定入質量標準的。如果有相關的數(shù)據(jù)來佐證，主要看的是一個趨勢。比如穩(wěn)定性考察過程中，它出現(xiàn)了凹坑，但是在這個過程中，我們還要看它隨著趨勢變化是一個收窄的狀態(tài)還是一個放大的狀態(tài)。比如說我看到零月點是很好的一個玻璃內(nèi)表面，然后到 3 月和 6 月它出現(xiàn)了侵蝕，但是 6 月以后呢，他又沒有明顯的侵蝕。這時候我們再拿著 3 月和 6 月的這些微粒的數(shù)據(jù)，包括一些元素的數(shù)據(jù)再去評估，從而達到一個綜合判斷的一個效果。單純依靠電鏡，其實不能全部解決這個問題，要進行綜合判斷。

Q3：審評對于電鏡拍攝是否有要求？比如放大倍數(shù)，切割點選擇？

其實在目前的相容性報告中是沒有明說的。我們最常見的微粒的尺寸是 20-25 微米，不溶性微粒控制的范圍是 10 微米和 25 微米這兩個尺寸。所以大家可以由此來推導一下電鏡放大到多少倍是比較合適的。

Q4：相容性報告的照片，是否需要有一些玻璃碎片的參照物呢？

不需要。玻璃碎片或者說玻璃內(nèi)表面的一些特征參照物，一般是我們用來拍照定位的。

Q5：管制中硼硅玻璃瓶內(nèi)表面出現(xiàn)有規(guī)則凹痕，遷移元素和不溶微粒也都符合要求，非侵蝕的不規(guī)則凹痕，企業(yè)反饋為制管過程的氣泡或生產(chǎn)工藝造成的，想請教一下分析排除侵蝕的思路。

作為使用者的話，建議要比較早地布局進行相容性的一些實驗。如果到后期才發(fā)現(xiàn)相容性的問題，就會非常麻煩。像我們剛剛提到的真正的陰性樣品，就是在剛剛買來，沒有進行清理、清洗、超聲以及高溫滅菌，這個玻璃瓶就要進行分析。如果發(fā)現(xiàn)有一些問題了，我們還是要綜合很多方面去進行判斷。

Q6：是否有關于 SEM 用作動物實驗如血栓評價的應用案例？

如果只是對需要對血栓進行表征的話，掃描電鏡是可以做相關工作的。血栓樣本本身屬于生物樣品范疇，樣品需要進行相關“固定-脫水-干燥”步驟，具體的應用案例可以關注飛納電鏡公眾號進行關鍵詞搜索查閱，或在飛納電鏡公眾號留言，工程師會跟進解答。

Q7：我們研究藥品包容性玻璃樣品時一般看哪個部位，是有要求的嘛？我們在拍攝時發(fā)現(xiàn)玻璃碎片比較多，想問一下玻璃碎片如何減少？可以用純化水清洗還是其他操作？

之前有聽到一些聲音說希望我們的取材盡可能的規(guī)整和覆蓋比較多的部位。把玻璃直接一分為四長條進行觀察，實際操作起來是有一些問題的。如果用切割機進行切割，會產(chǎn)生大量的碎屑且碎屑不好清理；如果直接砸碎敲碎，這樣也可能會產(chǎn)生大量的碎屑，而且由于玻璃擠壓，會產(chǎn)生一些人造的缺陷?？赡苓€有為了去除過程中產(chǎn)生的殘渣，采取了超聲、無塵布擦拭以及用酸等比較激烈的方式。我們的原則是在過程中盡量不要制造顆粒，用斜口鉗給它鉗碎鉗開。

這樣一方面，制造的顆粒不多，處理起來就很容易。也便于控制取樣的位置，取靠近瓶底、瓶頸、瓶身的位置。另外，清理也很簡單，只需用超純水去沖 5 分鐘左右，就能獲得很好的效果。

Q8：中硼硅玻璃陽性樣品的制備一般使用什么條件？

很多的文獻里面都有討論到這一個問題，像各種各樣不同的Ph值、不同的材料、各種各樣的加速的條件等等，列舉了很多內(nèi)容。建議參考這篇文獻，其中對玻璃片的處理方式比較溫和，不會在制樣環(huán)節(jié)引入干擾：玻璃類注射劑用藥包材內(nèi)表面耐受性測試研究，doi: 10.16495/j.1006-3757.2022.02.016

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