原料藥發(fā)生變更，應該如何評估原料藥的變更對制劑的影響，最基本的關(guān)注點是什么，CDE近期發(fā)布的《<已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）>原料藥變更的問答》（征求意見稿）進行了詳細清晰的解答。

為什么CDE要專門出一個這樣的問答呢，原因是關(guān)于原料的變更對制劑來說需要進行的研究工作，一般還是比較復雜，涉及到的情形也較多，制劑企業(yè)缺乏一個基本的評估原則。在《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》中雖有涉及，但也只是闡述了原料藥供應商的變更，并且原料藥供應商的變更還有前提：即原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)要前后一致，因此其他類型原料藥的變更及如果供應商變更原料藥前后不一致的情形，制劑需進行哪些研究工作，指導原則未能明確，本次問答解決了這些問題。

 

問答中，將原料藥變更大致分為兩種情形：

一種是原料藥上市后變更，一種是原料藥供應商變更，在問答中將原料藥供應商變更涉及到的前后不一致的情形進行了細化和解答。本問答使得制劑在遇到原料藥變更中的各種情形時如何進行評估提供了科學可行的方向，使得長期困擾制劑企業(yè)的問題得到了相關(guān)部門提供的詳細的答案，進一步促進了制劑企業(yè)長期科學可行的實踐藥品的全生命周期管理。

 

一、原料藥上市后變更，制劑需要進行哪些研究工作？

（一）制劑持有人應結(jié)合原料藥的變更情況，評估原料藥變更前后的一致性。

1.  雜質(zhì)譜的一致性

雜質(zhì)譜的一致性是指：

①新增雜質(zhì)未高于《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》及 ICH Q3A等規(guī)定的鑒定限度；

②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標準規(guī)定的限度內(nèi)，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；

③新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導原則》及 ICH Q3C等的有關(guān)規(guī)定；

④新的元素雜質(zhì)符合《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》及ICH Q3D等的有關(guān)要求。

⑤應參考 ICH M7對致突變雜質(zhì)進行考察，必要時進行控制。

 

 

2.  關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性

原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。當原料藥的理化性質(zhì)可能影響制劑的性能（如溶出曲線、穩(wěn)定性、生物利用度等）和生產(chǎn)過程

的可行性（如混合均勻性、流動性、可壓性等）時，應特別關(guān)注原料藥變更前后理化性質(zhì)的一致性。

（二）原料藥生產(chǎn)工藝、注冊標準、生產(chǎn)場地、包材及供應商變更，制劑需要進行哪些工作？

 

根據(jù)第一條，評估變更研究工作的原則就是評估原料藥變更前后兩個方面的一致性，根據(jù)評估結(jié)果判斷需要進行的研究工作。

原料藥前后評估一致時，評估制劑屬于微小變更，評估不一致時，為中等或重大變更。

 

根據(jù)以上變更評估可以看出，原料藥供應商變更同樣的變更情況夏對于制劑的風險要高于同一原料藥的變更，制劑需要提交的變更級別更高，需要進行的研究工作也會更多。