C&Q迎來革新  應(yīng)用整合C&Q方法

賈曉艷 柯爭先

篇首語

制藥行業(yè)需要基于科學和風險的確證新方法。

前言

制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)施、系統(tǒng)、公用工程和設(shè)備的設(shè)計、建造和確認應(yīng)適合預(yù)期用途，這是一個普遍的監(jiān)管期望。在以患者為中心的制藥項目中，藥監(jiān)組織還要求將質(zhì)量納入到產(chǎn)品和工藝，以保證患者的安全。

C&Q迎來革新

2019年6月，ISPE發(fā)布基準指南第5卷：Commissioning and Qualification（調(diào)試和確認，文中簡稱：C&Q）的第二版為制藥生產(chǎn)設(shè)施、系統(tǒng)、公用工程和設(shè)備的C&Q活動提供了基于科學和風險方法的實施指南，以證明其適合預(yù)期用途。

C&Q指南提供了一個基于科學和風險的，合規(guī)的、整合的C&Q方法(integrated C&Q approach)，該方法以ASTM E2500確證方法作為理論模型，結(jié)合了來自監(jiān)管法規(guī)指南的要求（例如EMA，FDA，ICH等），其包括超前的知識管理，包含質(zhì)量風險管理的應(yīng)用，以及充分運用供應(yīng)商現(xiàn)有活動和文件的整合測試，運用良好工程實踐GEP、主題專家SME等。

整合的C&Q方法變成了一個全新的、精益的方法，該方法主要集中在生產(chǎn)系統(tǒng)的關(guān)鍵方面，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的理解，以及質(zhì)量源于設(shè)計QbD概念的應(yīng)用，并延展至產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)生命周期，同時保證制藥項目能夠滿足藥管當局的監(jiān)管期望，并能有效降低調(diào)試和確認以及后期的運營成本。

需要注意的是，C&Q指南第二版的發(fā)布，將取代以下ISPE指南的應(yīng)用：

• ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (First Edition)

ISPE 基準指南：第五卷 – 調(diào)試和確認（版）

• ISPE Guide: Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment
• 指南：基于科學和風險的設(shè)施、系統(tǒng)，和設(shè)備的交付
• ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification
• 良好實踐指南：基于風險管理的調(diào)試和確認

C&Q指南中應(yīng)用的關(guān)鍵術(shù)語

C&Q指南中應(yīng)用了但不限于以下關(guān)鍵術(shù)語，其中部分術(shù)語引用了相關(guān)指南中的定義：

• Critical Aspects (CAs) 關(guān)鍵方面
• Critical Design Elements (CDEs) 關(guān)鍵設(shè)計要素
• Critical Process Parameter (CPP) 關(guān)鍵工藝參數(shù)
• Critical Quality Attribute (CQA) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性
• Design Review (DR) 設(shè)計審核
• Direct Impact System 直接影響系統(tǒng)
• Expected Results 預(yù)期結(jié)果
• Quality Risk Management (QRM) 質(zhì)量風險管理（QRM）
• Suitable for the Intended Purpose 符合預(yù)期用途
• Verification 確證

C&Q指南中不再使用的術(shù)語

C&Q指南中說明不再使用V-Model  V-模型、Indirect Impact間接影響、Component Criticality Assessment 部件關(guān)鍵性評估等術(shù)語。其中：

• V模型被當前的包含系統(tǒng)風險評估SRA和追溯矩陣的確證新流程的線性模型所取代
• 系統(tǒng)分級取消了間接影響系統(tǒng)的類別
• 部件關(guān)鍵性評估變化為包含QTPP→CQA→CPP→CA→CDE的系統(tǒng)風險評估過程，從而更加關(guān)注于患者、產(chǎn)品與工藝

整合的C&Q方法

整合的C&Q方法應(yīng)用了美國材料與試驗協(xié)會ASTM E2500《制藥、生物制藥生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備的規(guī)范、設(shè)計和確證標準指南》中生命周期方法的確證流程圖，并將其分解為可實施的具體過程，如下圖所示：

整合的C&Q方法執(zhí)行流程：

1. 輸入包括產(chǎn)品和工藝的CQA/CPP
2. QbD的理念從目標產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP，到確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA，然后工藝的每一步均必須考慮CQA且必須將工藝風險評估與CQA相關(guān)聯(lián)，以及應(yīng)用QRM定義控制策略。工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性關(guān)鍵水平基于對患者和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。
3. 用戶需求說明
4.  
5. 系統(tǒng)分級
6.  
7. 系統(tǒng)風險評估SRA
8. QRM，其中直接影響系統(tǒng)的風險評估用于檢查系統(tǒng)產(chǎn)品質(zhì)量風險控制并識別CDE。對于系統(tǒng)風險評估來說，重要的是由理解工藝科學的主題專家SME來執(zhí)行。
9. 設(shè)計審核DR/設(shè)計確認DQ
10. 在設(shè)計過程中進行迭代，以確保所有用戶需求和CDE都在設(shè)計中得到處理。直接影響系統(tǒng)的設(shè)計影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個方面在DQ中得到確認。需要注意的是，質(zhì)量部門批準DQ。
11. C&Q計劃
12. SME團隊將會啟動編寫C&Q計劃或是C&Q策略。在項目執(zhí)行的生命周期中，隨著信息的進一步收集，C&Q計劃或是C&Q策略將會進行動態(tài)更新。
13. C&Q測試和文件
14. C&Q測試和文件在施工過程中達到有測試意義的程度且滿足所有先決條件時就可以進行。這可能包括發(fā)貨前或收貨前檢查、工廠驗收測試FAT、施工質(zhì)量文件確證和現(xiàn)場驗收測試SAT等活動。
15. 接收和放行
16. C&Q的后階段。此階段的完成確認系統(tǒng)符合預(yù)期用途，并且可以根據(jù)系統(tǒng)類型放行至工藝性能確認PPQ或商業(yè)用途。
17. 周期性審核
18.  

需要注意的是：整合的C&Q流程是靈活的，可伸縮的，需要根據(jù)制藥項目的大小、復雜性和新穎性，來合并相關(guān)文件以及可交付成果，這些可以作為項目策略記錄在C&Q計劃中。

整合C&Q方法的支持程序

支持整合C&Q方法的程序包括但不于如下內(nèi)容：

• 供應(yīng)商評估和管理程序
• 明確支持C&Q過程所需的變更管理程序
• 良好工程管理實踐GEP
• C&Q的良好文件管理

總結(jié)

應(yīng)用整體的確證活動將有效的進行以患者為中心，基于科學和風險的方法，使調(diào)試、測試、確認和驗證活動更并具有成本效益。

術(shù)語

確證（Verification）：是一個系統(tǒng)的方法，用來證實生產(chǎn)系統(tǒng)、單獨或聯(lián)合操作，是否符合其預(yù)定用途，是否已正確安裝，并正確運行。這是一個總稱，它包括所有確保系統(tǒng)適合其用途的方法，如確認，調(diào)試和確認，確證，系統(tǒng)驗證或其他。

確證的定義來源于美國材料與試驗協(xié)會ASTM E2500《制藥、生物制藥生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備的規(guī)范、設(shè)計和確證標準指南》。

調(diào)試（Commissioning）：對設(shè)施、系統(tǒng)、公用工程和設(shè)備的啟動和移交，向終用戶提供一種經(jīng)過良好規(guī)劃、文件化和管理的工程方法，從而產(chǎn)生滿足既定設(shè)計要求和利益相關(guān)方期望的安全和功能性環(huán)境。

參考文獻

1. ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (Second Edition)
2. ASTM E2500-13 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment