2020年2月20日，歐盟發(fā)布Eudralex volume 4 Annex 1《無菌藥品生產(chǎn)》第二次征詢意見，為更好地了解法規(guī)動(dòng)向，我們及時(shí)對文件進(jìn)行解讀。今天分享給大家的是文件中第9條關(guān)于“環(huán)境監(jiān)測”部分中的粒子監(jiān)測，后面我們還會(huì)繼續(xù)解讀浮游菌監(jiān)測部分

附錄摘要

無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)涉及多種產(chǎn)品類型（活性成分、無菌輔料、內(nèi)包材和成品制劑）、包裝大小（單劑量到多劑量）、工藝（從高度自動(dòng)化系統(tǒng)到手動(dòng)工藝）和技術(shù)（例如生物技術(shù)，經(jīng)典的小分子制造和封閉系統(tǒng)）。

著重強(qiáng)調(diào)的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：

1、QRM—QualityRisk Management，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

QRM 是制造所有無菌產(chǎn)品時(shí)應(yīng)使用的一般指南，以確保在產(chǎn)品中防止微生物、微粒和熱原污染。QRM適用于本文件的全部內(nèi)容，不會(huì)在特定段落中提及。

2、CCS---Contamination Control Strategy，污染控制策略

定義所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，并評估所有控制措施（設(shè)計(jì)、程序、技術(shù)和組織）的有效性以及用于管理與污染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測措施。CCS應(yīng)積極更新，并推動(dòng)制造和控制方法的持續(xù)改進(jìn)。

3、PQS---PharmaceuticalQuality System，藥品質(zhì)量體系

制造商的產(chǎn)品質(zhì)量控制體系應(yīng)包括并解決無菌產(chǎn)品制造的具體要求，并確保所有活動(dòng)得到有效控制，從而使無菌產(chǎn)品中的微生物、微粒和熱原污染降*低。

粒子和非活性粒子的監(jiān)測

以下我們節(jié)選了第9條目中的重要內(nèi)容并做了一些解讀：

活性粒子和非活性粒子過程和環(huán)境的監(jiān)控

環(huán)境和工藝監(jiān)測構(gòu)成整個(gè)CCS（污染控制策略）的一部分，用于監(jiān)測旨在將微生物和微粒污染風(fēng)險(xiǎn)降低的控制措施。

解讀：這里強(qiáng)調(diào)不能單獨(dú)看監(jiān)測點(diǎn)位的粒子是否超標(biāo)來確定無菌保證，應(yīng)當(dāng)將粒子和浮游菌以及在APS過程中監(jiān)測的數(shù)據(jù)放在一起綜合來看他的無菌指標(biāo)

環(huán)境監(jiān)測主要監(jiān)測以下元素：

i.環(huán)境監(jiān)測非活性粒子

ii.環(huán)境和人員監(jiān)測活性粒子

iii.APS無菌工藝模擬（僅無菌生產(chǎn)的產(chǎn)品）。

環(huán)境監(jiān)測總體要求

9.4、應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以建立全面的環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃，即取樣地點(diǎn)、監(jiān)測頻率、使用的監(jiān)測方法和培養(yǎng)條件（如時(shí)間、溫度、需氧和/或厭氧條件）。這些風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)基于以下方面的詳細(xì)知識(shí)：過程輸入和產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備、特定過程、所涉及的操作、歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)、確認(rèn)期間獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)以及與環(huán)境隔離的典型微生物菌群的知識(shí)。還應(yīng)考慮其他信息，如流形可視化研究。應(yīng)定期審查這些風(fēng)險(xiǎn)評估，以確認(rèn)工廠環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃的有效性。監(jiān)測程序應(yīng)在趨勢分析和工廠CCS的總體背景下考慮。

解讀：這里強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)評估和趨勢分析的內(nèi)容，這方面的內(nèi)容在后面的9.10條目里詳細(xì)提及。

9.8、應(yīng)為活性和非活性顆粒監(jiān)測的結(jié)果設(shè)置適當(dāng)?shù)木渚€和行動(dòng)線。

警戒線和行動(dòng)線的設(shè)置應(yīng)根據(jù)潔凈室定級(jí)結(jié)果或歷史趨勢數(shù)據(jù)來確定，并應(yīng)定期審查。

9.9、應(yīng)設(shè)置*（僅限非活性顆粒）B、C和D級(jí)的警戒線，以便檢測和處理不利趨勢

（例如，表明清潔度下降的許多事件或個(gè)別事件）。

解讀：此條的要求很明顯地說明粒子監(jiān)測軟件必須具備的功能是：

能夠分別對不同級(jí)別的監(jiān)測點(diǎn)位分別設(shè)置行動(dòng)線和警戒線；而且在軟件的趨勢圖上能夠清晰看到該點(diǎn)位的級(jí)別（ABCD）和行動(dòng)線、警戒線的設(shè)定值。

怎么去設(shè)置警戒線和行動(dòng)線？

第一次設(shè)置需要根據(jù)潔凈室定級(jí)的結(jié)果來設(shè)置，后續(xù)的設(shè)置需要和歷史警戒線、行動(dòng)線報(bào)警的次數(shù)分析來設(shè)置。

這樣就需要軟件具有“質(zhì)量趨勢回顧”功能。

9.10、監(jiān)測程序應(yīng)定義趨勢分析的方法。趨勢分析包括但不限于：

i.越來越多超過行動(dòng)線和警戒線的違規(guī)事件報(bào)警

ii.連續(xù)超過警戒線報(bào)警

iii.有規(guī)律地發(fā)生孤立的超過警戒線事件，比如在預(yù)防性中經(jīng)常發(fā)生的同樣的事件

iv.微生物區(qū)系類型和數(shù)量的變化以及特定生物的優(yōu)勢。應(yīng)特別注意不良生物或難以控制的生物，如孢子形成微生物。

解讀：

1、以上趨勢分析對軟件的功能要求非常高：軟件必須根據(jù)不同級(jí)別定義行動(dòng)線和警戒線的能力；

2、軟件具備對“連續(xù)超過警戒線”的分析判別能力；

3、所謂連續(xù)超過警戒線：以0.5μm為例；假定設(shè)置100個(gè)粒子/min為警戒線；200個(gè)粒子/min為行動(dòng)線；

如果第一分鐘，出現(xiàn)大于100而小于200的粒子計(jì)數(shù)器；

第二分鐘，又出現(xiàn)大于100而小于200的粒子計(jì)數(shù)器；

第三分鐘，再次出現(xiàn)大于100而小于200的粒子計(jì)數(shù)器；

作為異常事件，此時(shí)需要調(diào)查！

動(dòng)態(tài)環(huán)境下的C級(jí)和D級(jí)的監(jiān)測應(yīng)根據(jù)定級(jí)數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行確定，以便進(jìn)行有效的趨勢分析。警戒線和行動(dòng)線的要求將取決于所進(jìn)行行動(dòng)的性質(zhì)。行動(dòng)線可能比表6和表7中列出的要更加嚴(yán)格。

解讀：此條的要求很明顯地說明C級(jí)和D級(jí)可能也需要監(jiān)測，但監(jiān)測的頻率和要求要降低很多。并且監(jiān)測的數(shù)據(jù)也需要做趨勢分析。警戒線要求不高，但行動(dòng)線要求建議比表6高。

解決方案：可以使用便攜式儀器做臨時(shí)監(jiān)測使用，以降低系統(tǒng)總成本。

注2：對于大于5μm粒子的監(jiān)測，由于監(jiān)測設(shè)備的限制，選擇29（*）的限值。企業(yè)應(yīng)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)設(shè)置警戒線，如果頻繁持續(xù)計(jì)數(shù)低于行動(dòng)線也有可能指示系統(tǒng)污染，（編者加：比如連續(xù)3分鐘測量值大于警戒線小于行動(dòng)線）此時(shí)應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。對于*區(qū)域和B級(jí)區(qū)域，監(jiān)測≥5μm粒子的重要性在于根據(jù)藥企在CCS中定義的趨勢是否為負(fù)面來決定。

解讀：

1、警戒線需要根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來設(shè)置，因此監(jiān)測軟件有“質(zhì)量趨勢回顧”功能對用戶而言非常有意義。

2、粒子計(jì)數(shù)連續(xù)低于行動(dòng)線大于警戒線，需要進(jìn)行調(diào)查；因此軟件還需要具有連續(xù)多次超過警戒線的判別功能。對軟件的要求比較高！

9.17 應(yīng)連續(xù)監(jiān)測*區(qū)域（對于顆粒物≥0.5和≥5μm），并采用適當(dāng)?shù)牟蓸恿魉伲ㄖ辽?8升（1ft3）每分鐘），以便對所有干預(yù)、瞬間的異常事件和任何系統(tǒng)惡化的及時(shí)判斷。解讀：同時(shí)監(jiān)測28.3L/min粒子數(shù)量的變化；同時(shí)監(jiān)測連續(xù)幾分鐘的粒子變化。來實(shí)現(xiàn)判斷。

系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)將每個(gè)測量值與表6中立方米的限值關(guān)聯(lián)起來，關(guān)聯(lián)的頻率應(yīng)確保能夠及時(shí)識(shí)別和響應(yīng)任何潛在的偏差。如果超過警戒線，應(yīng)觸發(fā)警報(bào)。程序應(yīng)規(guī)定應(yīng)對報(bào)警采取的措施，包括考慮額外的微生物監(jiān)測。

解讀：

前面已經(jīng)說了根據(jù)28.3L/min的結(jié)果來及時(shí)判斷；此時(shí)又要求和表6的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)？表6的數(shù)據(jù)是1m³的結(jié)果？如何將28.3L/min測量的數(shù)據(jù)和表6中的1m³限值關(guān)聯(lián)？

這意味著監(jiān)測系統(tǒng)的軟件必須同時(shí)顯示28.3/min的實(shí)時(shí)測量結(jié)果，而且還必須顯示1m³實(shí)時(shí)累加的結(jié)果。

9.22由于電子噪聲、雜散光、巧合等原因，偶爾出現(xiàn)的大顆粒物計(jì)數(shù)異常（尤其是≥5μm）可能被視為錯(cuò)誤計(jì)數(shù)。然而，如果是連續(xù)或周期性的低水平計(jì)數(shù)異常表明可能有污染事件發(fā)生，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。此類事件可能表明室內(nèi)空氣供應(yīng)過濾系統(tǒng)的早期故障、填充設(shè)備故障，或者也可能是機(jī)器設(shè)置和日常操作過程中的不良操作的診斷。

9.23 應(yīng)根據(jù)“初始潔凈室定級(jí)數(shù)據(jù)”、“常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)”和“定期回顧數(shù)據(jù)”，在每個(gè)制造區(qū)域設(shè)置不同的監(jiān)測條件，如監(jiān)測頻率、取樣量或監(jiān)測時(shí)間、警戒線和行動(dòng)線以及糾正措施（包括調(diào)查）。

解讀：

1、對于5µm粒子再次提到連續(xù)或周期性的低水平計(jì)數(shù)，也可能是污染，需要調(diào)查。監(jiān)測軟件有“連續(xù)多次超過警戒線”的判別功能對用戶而言非常有意義。

2、軟件需要具備“質(zhì)量趨勢回顧”的能力！