抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的現(xiàn)狀與提高思路
摘要：從抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的現(xiàn)狀出發(fā)，探討了其問題的所在，并結(jié)合實例建議性提出了此類設(shè)備的提高思路。
關(guān)鍵詞：抗生素瓶；凍干粉針；粉針；設(shè)備；現(xiàn)狀；提高思路
中國制藥裝備從當初仿制國外產(chǎn)品到而今技術(shù)的創(chuàng)新，可謂是一次極大的飛躍與轉(zhuǎn)折，也可以說，中國制藥裝備部分技術(shù)基本達到了*水平。然而，當前中國制藥裝備的創(chuàng)新發(fā)展步伐卻步履維艱，除制藥裝備制造質(zhì)量與少量軟件控制技術(shù)外，國內(nèi)同行對當前國外新技術(shù)幾乎已仿制一盡，面對制藥裝備可借鑒創(chuàng)新技術(shù)資源枯萎的局面，試想日后中國制藥裝怎樣創(chuàng)新？創(chuàng)新發(fā)展之路在何方？這是立志于中國制藥裝備創(chuàng)新人士所關(guān)注的，也是筆者這幾年所思所慮的課題，特別是抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備尤為關(guān)鍵。為此，筆者將圍繞著抗生素瓶類洗瓶機、隧道式滅菌干燥機、分裝或半（全）加塞灌封機、軋蓋機四類設(shè)備怎樣提高而展開。但愿人們能通過此文有所感悟、有所啟發(fā)、有所旁及。
1、抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備現(xiàn)狀與問題
抗生素瓶凍干粉針、粉針屬非zui終滅菌小容量注射劑，其設(shè)備很多，在此主要討論洗瓶機、隧道式滅菌干燥機、分裝或半（全）加塞灌封機、軋蓋機設(shè)備。
1.1、抗生素瓶洗瓶機
抗生素玻璃瓶洗瓶機從進瓶、粗洗、水氣精洗到出瓶，其清洗方式為瓶子外壁噴淋及內(nèi)壁反沖，其zui后一道氣沖工序后須進入100級層流保護至后道工序?？股夭Ａ肯雌繖C主要形式可分為道軌式、箱式（又稱履帶式）和立式三種，目前按高速、高配置、高性能來看，以超聲波加反沖式的立式為主?，F(xiàn)狀與問題：
（1）操作方面，以300-400瓶/分產(chǎn)量而言，需2名瓶子搬運與放入進瓶處的操作工，另還需1-2名操作工（既操作機器，又粗略地檢測不合格瓶子），這一工段的操作人員約需4名，還不包含質(zhì)檢人員。可以說，此工段的操作人員為4名左右。
（2）檢測方面，由于每個噴針是從一個總管分路而成，其各點所噴出的水、氣壓力均不同，壓力的不均性就無法確保每個瓶子所能達到清洗效果的均一性，也就所謂每個瓶子澄明度略有不同。倘若，為確保瓶子清洗質(zhì)量而提高壓力，勢必會浪費能源。同時，這里水、氣的實際值既無法顯示又無法記錄，對瓶子清洗質(zhì)量驗證缺少數(shù)據(jù)的支撐，更談不上可追溯性與可說明性。
（3）控制方面，現(xiàn)有的設(shè)備zui多只能粗測外形特殊變化的瓶子，而無法檢測與剔出瓶頸尺寸不合格的瓶子，以至瓶頸外徑、頸高、內(nèi)徑尺寸不合格的瓶子流至軋蓋位，這樣既不能保證軋蓋質(zhì)量，還將降低生產(chǎn)率。
（4）結(jié)構(gòu)方面，由于機器帶封閉外罩，而外罩內(nèi)部的環(huán)境是處在10萬級，這樣的結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)瓶子zui后一次“氣洗”工序與進入外置百級層流保護間仍有一段瓶子處10萬級空間的格局。因為，zui后一次“氣洗”是吹入經(jīng)0.22μm過濾的潔凈壓縮空氣，其目的是將瓶內(nèi)10萬級不溶性粒子經(jīng)“三水三氣”處理逐步過渡至1萬級~100級指標內(nèi)，而此段封閉外罩的結(jié)構(gòu)又將zui后一次“氣洗”瓶子又返回到10萬級不溶性粒子控制的環(huán)境，失去了zui后一次“氣洗”的初衷。
（5）數(shù)據(jù)采集方面，數(shù)據(jù)采集是近年來電子記錄所必須的。由于此類機器在控制屏上的參數(shù)似乎只能反映速度、水溫、進入氣/水壓力、超聲波等方面，而涉及到工藝檢查與驗證的參數(shù)卻沒有，哪怕是間接的參數(shù)也無法形成，如各噴對實際的水/氣參數(shù)、洗后瓶子澄明度（可見異物檢查）等數(shù)據(jù)源均無法采集，將嚴重地影響電子記錄的形成。
1.2、隧道式滅菌干燥機
抗生素瓶滅菌干燥機主要對抗生素瓶進行滅菌、干燥和去熱原，其形式有二種，一是熱風循環(huán)（即熱空氣平行流），二是遠紅外輻射。其中，熱風循環(huán)型特點是容易控制溫度和熱風壓差，溫度分布均勻，整箱長度較遠紅外輻射型短；遠紅外輻射特點是滅菌干燥時受到輻射熱和熱空氣層流帶來熱風的雙重作用，熱穿透性強。近來，由于抗生素無菌制劑大量使用管制瓶，它的壁薄和均勻性特點，使熱風循環(huán)型的隧道式滅菌干燥烘箱大量使用?，F(xiàn)狀與問題：
（1）操作方面，作為聯(lián)動線似乎是不需操作人員，但仍需1名兼任的操作人員，負責儀表的調(diào)整與數(shù)據(jù)記錄。間接地說，此工段仍需1名操作人員。
（2）檢測方面，瓶子經(jīng)高溫滅菌后，或多或少地會出現(xiàn)瓶子開裂或瓶口“毛口”現(xiàn)象，而現(xiàn)在設(shè)備的局限性，至使這些瓶子流入下工序的生產(chǎn)，“毛口”現(xiàn)象的瓶子經(jīng)壓塞或軋蓋成品后是無法再檢出，特別是凍干粉針生產(chǎn)或有密封要求的產(chǎn)品是不允許的。
（3）控制方面：1）雖然以熱風循環(huán)型的風量與風壓的調(diào)節(jié)能夠自動調(diào)節(jié)，但這些自動調(diào)節(jié)未能與Fd值相結(jié)合，有著人為設(shè)定性。此外，部分遠紅外輻射型的風量與風壓的調(diào)節(jié)仍建立在手工調(diào)節(jié)水平。2）在參數(shù)顯示上，雖然機器能顯示某點加熱溫度與網(wǎng)帶速度（即時間），但仍未能做成像濕熱滅菌設(shè)備一樣Fo值能在線顯示，其實干熱滅菌的Fd值在國外應(yīng)用較多，國內(nèi)行業(yè)標準也有此提法，而干熱滅菌的Fo值卻是驗證的關(guān)鍵，在這點上隧道式滅菌干燥機未能直接體現(xiàn)。究其原因，或許會有人認為，此種控制國外也沒有。
（4）結(jié)構(gòu)方面，當瓶子在隧道內(nèi)進行高溫滅菌干燥時，或多或少地會出現(xiàn)瓶子爆裂現(xiàn)象，少量的玻璃屑會隨著往復(fù)網(wǎng)帶進入工作區(qū)域，而隨著這區(qū)域的層流風力的吹入，極有可能使這些玻璃屑等不溶性微粒飛入瓶內(nèi)。
（5）數(shù)據(jù)采集方面，雖顯示屏上有部分參數(shù)能作為數(shù)據(jù)源，但有幾個與工藝驗證息息相關(guān)的參數(shù)卻無法直接或間接采接，如Fd值不能在線采集，又如實際產(chǎn)量無法正確采集，再如百級層流完整性的采集。諸如此類的參數(shù)卻是此工段驗證的關(guān)鍵，其數(shù)據(jù)無法采集將嚴重地影響了電子記錄的進程。
1.3、抗生素瓶分裝或半（全）加塞灌封機
粉劑分裝機是將無菌的粉劑定量分裝在滅菌干燥的抗生素瓶內(nèi)，并蓋緊膠塞以密封。分裝機主要有螺桿分裝與氣流分裝二種形式。其中，螺桿分裝特點是裝量易控制、易裝拆清洗、結(jié)構(gòu)簡單、維護方便、運行成本低；氣流分裝特點是在粉腔中形成的粉末塊直徑幅度較大，裝填速度亦較快，裝量精度能滿足要求，缺點是分裝時形成的粉塵較大，清洗滅菌較麻煩，其能耗較大，運行和維護費用較高。在國內(nèi)大量粉針生產(chǎn)中，以螺桿分裝形式居多。
半（全）加塞灌封機是將無菌的藥液定容量灌裝在滅菌干燥的抗生素瓶內(nèi)，并按劑型要求蓋緊膠塞以密封或半加塞在100級層流保護下進入凍干機中進行無菌凍干壓塞。半（全）加塞灌封機可分為直線式與回轉(zhuǎn)式，現(xiàn)以直線式居多。而灌封機的主要功能部分是灌裝頭，灌裝頭的形式有蠕動泵和容積式泵兩種，容積泵又分玻璃泵與陶瓷泵。其中，陶瓷泵基本解決了玻璃泵中截止閥運動易產(chǎn)生不溶性粒子的問題，也沿承了玻璃泵經(jīng)濟性好的特點，清洗時無破損，它是目前與*先推崇的灌裝頭；蠕動泵雖在裝量精度、裝量調(diào)節(jié)、防滴漏、清洗方便和不溶性粒子的控制上有*的優(yōu)勢，但缺點是灌裝速度慢。
抗生素瓶分裝或半（全）加塞灌封機現(xiàn)狀與問題：
（1）操作方面：1）以300瓶/分分裝機為例，需1名膠塞搬運工，1-2名操作工，另還有1名裝量抽檢人員；2）以300-400瓶/分半（全）加塞灌封機為例，仍是1名膠塞搬運工、1-2名操作工與1名裝量抽檢人員，若凍干粉針生產(chǎn)的話，另需2-3名理盤與送至凍干機的搬運人員。綜上而言，zui多進入無菌區(qū)域的人員可達7名，試想這些人員頻頻走動又怎能確保無菌的環(huán)境指標呢？
（2）檢測方面：1）雖說此類設(shè)備有些檢測功能，但zui主要的自動裝量檢測功能在國內(nèi)仍未見，恰巧此段工藝zui主要驗證是裝量精度能滿足藥典要求，靠現(xiàn)在每隔3-5min抽查一次也是不可靠的，也不能滿足藥品生產(chǎn)的均一性。2）不管是全加塞還是半加塞，壓塞位壓至多少是難以控制的，而加壓塞的質(zhì)量將會影響到后續(xù)凍干壓塞或軋蓋的質(zhì)量，現(xiàn)機器均沒有加塞質(zhì)量的檢測。
（3）控制方面：1）以螺桿式分裝機為例，其螺桿、粉杯與攪拌葉結(jié)構(gòu)單一，無法根據(jù)粉劑的特性而合理配置。如螺桿、粉杯尺寸，攪拌葉外形與轉(zhuǎn)速的配置，配置不當將出現(xiàn)漏粉或下粉困難、粉劑在螺桿螺旋處粘結(jié)、準量不準、產(chǎn)量下降等問題；2）以半（全）加塞灌封機為例，藥液裝量精度雖然能控制，但由于裝量檢測僅依賴于抽查，其不能均一地控制每瓶的裝量，一旦儲液罐處于低液位時，其裝量就會發(fā)生變化，控制元件又無法對此糾偏，同時在300-400瓶/分產(chǎn)量與5min抽查一次的狀況下，很難確保每瓶的裝量精度。
（4）結(jié)構(gòu)方面：1）無自動輸送膠塞的銜接結(jié)構(gòu)，以至需人工頻繁地進行倒膠塞工作，人員的頻繁走動會影響無菌區(qū)域的環(huán)境指標；2）在凍干粉針生產(chǎn)中，由于機器出瓶處沒有自動理盤結(jié)構(gòu)，以至需多名操作工進行理盤與走動，一則走動會影響無菌區(qū)域的環(huán)境指標，二則人工搬運的晃動會使半加塞瓶藥液濺出。
（5）采集方面，現(xiàn)機器顯示屏所能反映的參數(shù)只是生產(chǎn)速度與產(chǎn)量方面，與此工段驗證息息相關(guān)的諸如裝量等參數(shù)卻無法或直接反映，更談不上此方面的數(shù)據(jù)采集，沒有此數(shù)據(jù)源就不可能形成電子記錄。
1.4、抗生素瓶軋蓋機
軋蓋機是對經(jīng)粉劑分裝壓塞、液劑灌裝全壓塞以及凍干壓塞后，用鋁（鋁塑） 蓋對壓塞的抗生素瓶進行再密封與保護。目前，以滾壓式收邊成形為主，旋轉(zhuǎn)滾壓式又分單頭雙軋頭或三軋刀旋轉(zhuǎn)壓緊、七頭三軋刀旋轉(zhuǎn)壓緊及單一大軋刀八頭旋轉(zhuǎn)壓緊等，其各有特點?，F(xiàn)狀與問題：
一是，判斷軋蓋合格質(zhì)量的問題，工藝認為“用三個手指力轉(zhuǎn)動鋁蓋,鋁蓋與抗生素瓶之間不能發(fā)生相對轉(zhuǎn)動”，這是一個相對性的標準，其沒有一個定量化的指標能判斷，因為瓶子、膠塞與鋁（塑）蓋的不同，其轉(zhuǎn)動的扭矩也不同，能否有一個間接自動檢測方法呢？筆者認為是應(yīng)該有的?，F(xiàn)在的機器既沒有防止軋蓋不合格的措施，又沒有檢測軋蓋質(zhì)量措施。軋蓋質(zhì)量卻是此工段驗證所需，也是電子記錄中數(shù)據(jù)采集所需。二是，軋蓋過程不可避免地發(fā)生“碎瓶”，碎瓶率的高低將嚴重地影響著生產(chǎn)率，碎瓶除與相關(guān)藥包材質(zhì)量有關(guān)外，機器的裝配與輾軋力也相關(guān)，現(xiàn)軋蓋的輾軋力基本屬硬性的動作，其不會隨瓶子（尺寸）、鋁蓋（硬度）與膠塞的不同而作柔性調(diào)整性運作，以至碎瓶率不能趨向于0。
2、結(jié)合實例探討抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的提高思路
抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備怎樣提高是人們所關(guān)注的，筆者將在此探討其提高發(fā)展的思路。
2.1、洗瓶（前）的檢測瓶子尺寸
可利用CCD或其它機器視覺圖像處理技術(shù)嚴格控制瓶子頸部尺寸，并把不合格瓶予以剔出，為提高后續(xù)軋蓋質(zhì)量打好基礎(chǔ)。（此步也可一并放入滅菌后瓶子質(zhì)量的檢查。）另外，也可采用模塊與傳感技術(shù)來控制瓶子頸部尺寸。
2.2、洗瓶
2.2.1清洗參數(shù)記錄
除超聲波與水溫參數(shù)外，現(xiàn)各噴針的水氣噴射壓力只是靠總進管處儀表反映，實際每個噴針所噴射出的壓力是不同的，創(chuàng)新思路是在進入各噴針管處置有各壓力傳感器，這樣就能在線記錄各噴針的清洗參數(shù)，間接地滿足了瓶子清洗質(zhì)量驗證所需。
2.2.2在線檢測
可利用PAT技術(shù)，在清洗（zui后氣洗）后進行在線澄明度（可見異物）檢查，以減少此工位的檢查人員。
2.3、洗瓶后的嚴控不溶性粒子
外罩在zui后一次氣洗與進入隧道烘箱的瓶子之間區(qū)域開設(shè)一孔，能上置百級層流。即使zui后氣洗0.22μm空氣等級與隧道烘箱腔體百級層流相對應(yīng)，以嚴控不溶性粒子。
2.4、干燥滅菌
2.4.1 FH值在線記錄
從網(wǎng)帶運動看，瓶子進入網(wǎng)帶，瓶子垂直方向受溫有所不同，瓶子同向受溫的過程是均同的。利用這一特點，在冷點基礎(chǔ)上，模擬瓶子受溫過程的參數(shù)，并通過電腦在線記錄FH值。
2.4.2嚴控網(wǎng)帶潔凈
由于爆瓶網(wǎng)帶會附著玻屑，在層流風速下玻屑極可能進入瓶內(nèi)。現(xiàn)利用往復(fù)網(wǎng)帶離開工作腔走入機器下端過程，在下端置有氣吹吹走網(wǎng)帶縫隙的玻屑。同時，機器下方可置有一個超聲波清洗裝置，定期清洗網(wǎng)帶。
2.5、滅菌后的瓶子質(zhì)量檢查
由于瓶子受高溫后，瓶口極易形成開裂（毛口）或瓶體裂紋，在隧道烘箱出口設(shè)一過渡，利用CCD或其它機器視覺圖像處理技術(shù)對瓶口開裂（毛口）或瓶體裂紋的瓶子進行檢測，并剔廢。
2.6、分裝與加塞灌封
2.6.1裝量檢測與記錄
利用電子天平，設(shè)置一套過渡進/出瓶裝量，先稱瓶重，后對應(yīng)去毛稱凈重，并自動剔出裝量不合格瓶子，這樣裝量數(shù)據(jù)就可記錄與控制。同時，可省去無菌室抽查裝量的人員，并確保每瓶裝量的合格。
2.6.2自動進膠塞
（1）自動進膠塞裝置在日本藥廠得到應(yīng)用，其屬翻斗式管道，跟據(jù)膠塞震蕩斗料位把清洗干燥后膠塞自動輸送；（2）也可以利用帶層流類似機器人傳遞車，并通過該車快速交換傳遞口將膠塞定量傾倒。
2.6.3操作隔離
利用手套式封閉倉技術(shù)，機器上半身用帶層流的封閉外罩，外罩留有手孔操作裝置。這一措施的前提是機器能自動裝量檢測、自動進膠塞與藥物自動進料，其既能實現(xiàn)100級區(qū)域的無人，也減少了1萬級區(qū)域的操作人員。
2.6.4分裝裝量菜單調(diào)整（對螺桿式分裝機而言）
由于影響分裝精度因素有二類，一類是藥粉性質(zhì)（如在流動性、壓縮比、視比重、吸濕性、粘性、止息角、粒子的大小與形狀）；另一類是分裝頭的選擇（如螺桿形狀與尺寸、小嘴巴形狀與尺寸、攪漿形狀與轉(zhuǎn)速等）。可利用這二大對應(yīng)因素在PLC菜單加以記錄，并將裝量檢測參數(shù)對比后對螺桿伺服電機進行自動修正。
2.6.5灌裝裝量自動調(diào)整
加一對藥液罐進入高/低料位的檢測裝置，當液位低至設(shè)應(yīng)值時應(yīng)補償性自動調(diào)整。同時，也應(yīng)結(jié)合裝量檢測參數(shù)對比加以自動調(diào)整。
2.6.6凍干粉針的理盤
國內(nèi)已有凍干機自動進料裝置，制造廠可與凍干機協(xié)調(diào)，在出瓶位加一能適合凍干機自動進料裝置的自動理盤裝置。
2.7、軋蓋
2.7.1質(zhì)量檢測
軋蓋質(zhì)量檢測方法有二個思路：（1）利用力矩檢測方法，在軋蓋出瓶處加一套在線檢測裝置，請有代表熟練工檢測出合格力矩，再統(tǒng)計后定值，該檢測裝置只要把此力矩值能轉(zhuǎn)動的瓶子剔出便可，此套裝置驗證可利用被歐洲藥典和美國FDA所承認Knapp-Kushner測試程序；（2）利用真空或FAT技術(shù)對密封性進行檢測，據(jù)悉國外現(xiàn)已有此類設(shè)備。
2.7.2軋緊力柔性化
現(xiàn)軋蓋裝置的緩沖均用彈簧，柔性化思路有二個：（1）用氣動與液壓來替代純機械與彈簧；（2）根據(jù)藥包材的不同，經(jīng)實驗和計算作個性化的設(shè)計與制造。
3、抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的關(guān)注點
抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備發(fā)展到至今，其結(jié)構(gòu)、型式等均進過多年的大浪淘沙與優(yōu)化發(fā)展，可以說此方面的創(chuàng)新發(fā)展不可能再有大的變革，無論是還是國內(nèi)均不可能把原機型推倒重來，創(chuàng)新之路可謂路漫漫。難道從此其不能再創(chuàng)新了嗎？筆者認為：抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的關(guān)注點為無菌隔離化與電子記錄的數(shù)據(jù)可采集化，這是因為無菌隔離化是此類提高的手段，數(shù)據(jù)可采集化是此類提高的結(jié)果。
3.1、無菌隔離化
隔離化是利用特殊裝置、過渡設(shè)施等技術(shù)手段將人與藥品物料、生產(chǎn)環(huán)境等過程相隔離，并通過這些特殊裝置、過渡設(shè)施等手段來過渡操作。如手套式操作、隔離倉、機械手裝置、過渡管路輸送以及其它自動化裝置等。
歐盟GMP認為：采用隔離操作技術(shù)能zui大限度降低對操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風險。隔離操作器和傳遞裝置的設(shè)計有多種形式。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標準。隔離操作器所采用的材料在某種程度上易被穿剌或易產(chǎn)生滲漏。傳輸裝置可設(shè)計成單門的、雙門的，甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。同時，隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于它們的設(shè)計及其應(yīng)用。無菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。
無菌隔離化應(yīng)關(guān)注方面：無菌生產(chǎn)所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物二個部分，其中不溶性微粒污染的控制是無菌生產(chǎn)中zui難控制的一項指標，而不溶性微粒來源于公用設(shè)施、操作、工藝物料以及設(shè)備或用具四個生產(chǎn)過程。通常情況下，無菌室內(nèi)zui大的污染源仍然是人，因為人是發(fā)塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，故應(yīng)嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量。在歐洲GMP新修訂的附錄內(nèi)仍然認為“限制生產(chǎn)區(qū)域人員干攏的隔離技術(shù)的采用可以有效地減少無菌藥品生產(chǎn)的細菌污染風險。”關(guān)于此點，現(xiàn)在有一種趨勢是要在藥品生產(chǎn)中降低操作工的暴露限度（從10μg/m3到低于1μg/m3），理想的流水線應(yīng)該是一個封閉系統(tǒng)，擁有實地（在位）清潔或?qū)嵉厍逑垂δ埽梢员苊獠僮鞴ぴ谇鍧嵑途S護過程的直接暴露。無菌隔離化是通過制藥機械得以實施，常有手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進出、管路密封輸送、機械手等控制方式。另外，還需關(guān)注：設(shè)計應(yīng)該以便利操作與維護，且不需破壞設(shè)備工藝的整體性為目的，隔離化只是達到相對的封閉，并達到人與生產(chǎn)環(huán)境的分隔、不同潔凈區(qū)域間的分隔。
3.2、電子記錄的數(shù)據(jù)可采集化
3.2.1電子記錄的概要
電子記錄是指依靠計算機系統(tǒng)進行創(chuàng)建、修改、維護、存檔、找回或發(fā)送的諸如文字、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖像及其他以電子（數(shù)字）形式存在信息的任何組合。
電子記錄的特性：（1）當數(shù)字數(shù)據(jù)存入磁盤、磁帶或其他一些持久性的電子媒介時，電子記錄就產(chǎn)生了；（2）當儀器將數(shù)據(jù)寫入磁盤文件時，產(chǎn)生的就是電子記錄的原件。當這些信息打印到紙上時，產(chǎn)生的將是電子記錄原件的紙張復(fù)印件；（3）原始記錄是*個電子記錄，在紙張復(fù)印件上簽字并不能使這個紙張復(fù)印件成為原件。
電子記錄的要求：在藥品生產(chǎn)中，電子記錄一般是處在封閉系統(tǒng)，而封閉系統(tǒng)是指系統(tǒng)通道處于一種能被一定人員所控制的環(huán)境，該人員有權(quán)限在系統(tǒng)上進行電子記錄的操作。包括：（1）能確保系統(tǒng)的性、真實性、一致性以及能夠識別無效或被改變的記錄；（2）系統(tǒng)應(yīng)能夠生成準確而完整的復(fù)制件，包括人工可閱讀的形式及能夠接受檢查的電子形式；（3）保護記錄，使其在保存期內(nèi)可被隨時調(diào)出查閱；（4）限制通道，只能被有權(quán)限的人使用；（5）采用計算機系統(tǒng)生成的時間印記追綜功能；（6）對于具有按一定順序進行的過程，必須檢查其操作的步驟順序，確保其按一定的順序記錄；（7）使用者的資格權(quán)限確認，只有有權(quán)限的人才能進入系統(tǒng)，完成某些操作、變更記錄、電子簽名等；（8）對硬件設(shè)施功能檢查，確認功能運行及源數(shù)據(jù)輸入的有效性。
電子記錄的意義：1997年FDA在美國聯(lián)邦法規(guī)相關(guān)條款（21CFR Part11）中就電子記錄及電子簽名進行了明確規(guī)定，同時藥物工程協(xié)會（ISPE）的GAMP（藥品自動化生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）中也對電子記錄進行了規(guī)定，國內(nèi)2003版的《藥品生產(chǎn)驗證指南》中也有一定的論述，電子記錄將是日后制藥生產(chǎn)管理的一種必行方式。
現(xiàn)在社會已進入電腦時代，但國內(nèi)大都藥廠的原始記錄仍主要依靠手工和半手工采集數(shù)據(jù)，當操作者寫下數(shù)據(jù)或者其他員工往計算機系統(tǒng)輸入數(shù)據(jù)時錯誤往往難免會發(fā)生。因此，數(shù)據(jù)記錄可能由于人為誤差所造成的后果而付出更為昂貴的代價。現(xiàn)在電子記錄作為工業(yè)自動化一種手段，其實質(zhì)性就是自動排除一切人為的失誤和環(huán)境條件的干擾，忠實地實現(xiàn)生產(chǎn)和管理人員的意圖，使藥品生產(chǎn)能夠自動與嚴格地按照既定的工藝條件和質(zhì)量安全管理規(guī)范進行，從而使藥品生產(chǎn)能真正做到高質(zhì)量、率。
3.2.2基于生產(chǎn)設(shè)備的局限，電子記錄將面臨數(shù)據(jù)采集的困難
現(xiàn)在抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備大多是以機電一體化的單機組成聯(lián)動線的，這些單機的自動化程度已經(jīng)很高，但是這些機組之間大都是斷離的，且不具備完整的網(wǎng)絡(luò)通訊功能，整個聯(lián)動線的自動化沒有得很好的整合。因此，人們在著手制藥生產(chǎn)中數(shù)據(jù)采集及電子記錄系統(tǒng)時，往往會遇到怎樣采集數(shù)據(jù)問題，單機設(shè)備卻不能全面反映驗證所需的數(shù)據(jù)，這也是數(shù)據(jù)采集困難的關(guān)鍵所在。
首先困難是抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備單機所反映操作參數(shù)的局限性，大量工藝檢查或驗證所需的參數(shù)無法直接或間接的反映，嚴重地桎梏了電子記錄這一數(shù)據(jù)源的生成。筆者認為，這是此類設(shè)備制造商在研發(fā)過程中忽視了工藝與*技術(shù)所造成，這一點可以借鑒凍干機（凍干機與工藝相關(guān)參數(shù)基本能反映，電子記錄的數(shù)據(jù)源問題基本解決）。也可以說，由于此類設(shè)備的局限性，使得此類生產(chǎn)的電子記錄無法有效地展開，其或多或少地阻礙了現(xiàn)代化無菌生產(chǎn)的進程。
其次困難是數(shù)據(jù)統(tǒng)一采集，由于不同的設(shè)備供應(yīng)商采用的控制系統(tǒng)不盡相同，不同品牌的PLC之間卻有著不同的通訊協(xié)議，把一條生產(chǎn)線上的所有設(shè)備所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信號連接起來，就會多樣化、復(fù)雜化?，F(xiàn)在上海和偉公司等單位已地解決了這一問題，并成功地應(yīng)用于生產(chǎn)實際，但苦于單機所反映參數(shù)的局限性，使電子記錄沒有盡善盡美地應(yīng)用。
4、抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的可利用技術(shù)
上述的無菌隔離化與電子記錄是抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的關(guān)注點，而實現(xiàn)這一提高發(fā)將有助于PAT、自動質(zhì)量保證檢查、綜合性自動控制技術(shù)等*技術(shù)，近期機、電、氣、液、光等綜合技術(shù)也有了飛速地發(fā)展，關(guān)注新技術(shù)與應(yīng)用新技術(shù)將會成為此類設(shè)備創(chuàng)新發(fā)展的支撐，現(xiàn)將其中主流的二類技術(shù)作一介紹。
4.1、PAT技術(shù)
過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）是一種通過定時對關(guān)鍵質(zhì)量和性能指標進行測量，并進行設(shè)計、分析、控制和制造過程的系統(tǒng)，現(xiàn)在常用在線進紅外光譜、在線色譜進行分析。PAT已經(jīng)成為使制范生產(chǎn)過程*化的有效工具，從PAT 得到產(chǎn)品成分的實時數(shù)據(jù)可以改進人們對生產(chǎn)過程的認知程度和控制程度。因此，可以利用高密集的、可再現(xiàn)性的產(chǎn)品數(shù)據(jù)來提高產(chǎn)品質(zhì)量，通過更好的控制單元操作來避免延遲，如由釋放時間產(chǎn)生的延遲，PAT在這其中起著舉足輕重的作用。PAT是應(yīng)該在機器設(shè)計階段就考慮到，其目標是理解與控制整個過程。PAT是通過實行“設(shè)計保證質(zhì)量”的原則來確保生產(chǎn)過程結(jié)束時的產(chǎn)品質(zhì)量，在提率的同時減少質(zhì)量降低的風險。在線的測量與控制系統(tǒng)將能縮短生產(chǎn)周期，防止次品和廢料，提高操作人員的安全性和整體的生產(chǎn)效率。
FDA早已設(shè)立了幾個附屬委員會來就如何在制藥界中使用PAT提供建議， FDA已以指導(dǎo)文件的方式向制藥工業(yè)發(fā)出通知,支持將PAT作為cGMP的開創(chuàng)性組成部分。FDA指出：質(zhì)量不是在產(chǎn)品中檢驗出來的,而是在過程中形成的,或者是由過程設(shè)計決定的。為此,FDA決定通過更好地了解和控制生產(chǎn)過程實施管理監(jiān)督。也可以說，PAT要求用戶和供應(yīng)商在設(shè)備的設(shè)計和研發(fā)階段要進行一種高層次的合作，它要求智能的機器和傳感器不僅能夠傳遞加工過程的狀態(tài)，而且還要能反饋傳感器的狀態(tài)，這導(dǎo)致了新一代集成控制系統(tǒng)的誕生。過去，設(shè)備只是簡單地控制它自身的功能，另外三四套系統(tǒng)或者追蹤機器的進料是什么，或者測定停機時間，或者追蹤機器的性能。但是現(xiàn)在應(yīng)用PAT的機器能知道什么時候它是一臺好機器，什么時候不是。雖然，PAT 要求進行更多的驗證，但是zui終它會使加工過程更簡單，也更有效，特別是在轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時，而轉(zhuǎn)換產(chǎn)品對于驗證來說是另一個巨大的挑戰(zhàn)。
4.2、自動質(zhì)量保證檢查技術(shù)
所謂的自動質(zhì)量保證檢查設(shè)備（簡稱AQAI），其可以防止任何生產(chǎn)、包裝過程中的錯誤（如無說明書、單盒用錯，份量不足和產(chǎn)品混淆）等，它包含條形碼系統(tǒng)、機器視覺/圖像處理、視頻系統(tǒng)、標簽遺漏檢查儀、瓶子翻轉(zhuǎn)吹洗裝置、自動稱重檢查裝置等。
以機器視覺/圖像處理技術(shù)為例，其能進行真實的三維圖像分析，這將提供完整的尺寸和形狀信息?，F(xiàn)在已發(fā)展到壓縮的硬件和固件，能實現(xiàn)每秒鐘處理500幅圖像。軟件總是隨著處理器速度在不斷改進，它允許在相同的時間周期里有更多的循環(huán)和分析，這在實時控制中是很重要的。現(xiàn)在機器視覺/圖像處理技術(shù)已應(yīng)用在顆粒尺寸計算、分析與篩選，安瓿小容量注射劑的異物檢測等方面。
5、結(jié)論
筆者從抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的現(xiàn)狀出發(fā)，探討了其問題的所在，并結(jié)合實例建議性提出了此類設(shè)備的提高思路。文中所探討的抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的提高思路只是筆者的個人的思路，或許有人認為這一思路在追求與*，但切不忘了制藥生產(chǎn)關(guān)注的是各個環(huán)節(jié)的*，但愿此思路能給相關(guān)制造商有所借鑒，有所啟迪。
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