干細(xì)胞具有強(qiáng)大的自我更新能力和分化特性，并具有參與免疫調(diào)控何抑制炎癥等能力，被廣泛應(yīng)用于疾病治療、器官移植、生物修復(fù)以及醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域。目前干細(xì)胞的研究大多處于從臨床前研究向臨床研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化的階段。根據(jù)CDE受理的干細(xì)胞治療產(chǎn)品的情況來看，2017-2022年CDE受理數(shù)量呈逐年上升的趨勢(shì)，其中細(xì)胞類型集中在間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)領(lǐng)域。
圖1. 2017~2022年CDE受理干細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)數(shù)量
就目前我國按藥品進(jìn)行管理的干細(xì)胞產(chǎn)品來說，確保臨床試驗(yàn)用樣品的安全性仍是獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床的重要考量點(diǎn)之一。需要從生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制、穩(wěn)定性和包裝容器封閉性等方面綜合評(píng)估產(chǎn)品的安全性，以及是否達(dá)到獲準(zhǔn)臨床的要求。
其中對(duì)于生產(chǎn)用原材料的評(píng)估，包括三個(gè)方面：生產(chǎn)用細(xì)胞的一致性、體外基因修飾系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)控制、其他原材料(培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、化學(xué)小分子等)的GMP符合性。為確保終產(chǎn)品質(zhì)量可控且批間一致，一般需要對(duì)生產(chǎn)用細(xì)胞進(jìn)行建庫和檢定，建議對(duì)生產(chǎn)用ESCs (Embryonic Stem Cells)和iPSCs(induced Pluripotent Stem Cells)，尤其是基因修飾多能干細(xì)胞篩選建立單克隆細(xì)胞株，并完成全面檢定。對(duì)于生產(chǎn)中不適合建庫生產(chǎn)的情形，如自體造血干細(xì)胞產(chǎn)品，需提供充分的依據(jù)，說明確保產(chǎn)品批間一致性的質(zhì)量控制策略。
Fill-It是一款可用于GMP生產(chǎn)的全自動(dòng)建庫設(shè)備，適用于細(xì)胞或菌株的MCB/WCB建庫、標(biāo)準(zhǔn)品的分裝等各個(gè)領(lǐng)域?？?strong>節(jié)省建庫的時(shí)間、提高細(xì)胞/產(chǎn)品的一致性、降低污染風(fēng)險(xiǎn)、節(jié)省質(zhì)量控制的成本。此外，在耗材方面，F(xiàn)ill-It可兼容多品牌常用的凍存管(如Corning、Matrix、Nalgene、Nunc)。
圖2. Fill-It產(chǎn)品整體展示與細(xì)節(jié)展示
• 以完成1440 X 1mL凍存管分裝建庫的過程為例，相較于傳統(tǒng)手動(dòng)分裝，F(xiàn)ill-it可以節(jié)省2倍以上的操作時(shí)間，節(jié)省4倍的QC費(fèi)用(見表1詳細(xì)對(duì)比)。
• Fill-It與產(chǎn)品/細(xì)胞接觸的部分均采用一次性技術(shù)，確保了操作過程的無菌安全性。
圖3. Fill-It 耗材部分展示
細(xì)胞凍存是建庫過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞凍存液的成分會(huì)對(duì)細(xì)胞的活率，復(fù)蘇后增殖情況以及功能性產(chǎn)生嚴(yán)重影響。NutriFreez®系列凍存液是一種優(yōu)化的細(xì)胞凍存解決方案，可在冷凍、儲(chǔ)存和融解過程中為細(xì)胞提供高性能的保護(hù)環(huán)境，目前已被驗(yàn)證可用于多種細(xì)胞(包括hMSC、hESC和iPSC)的凍存。
• 使用NutriFreez®D10凍存脂肪來源MSCs：凍存2年和5年，復(fù)蘇之后細(xì)胞活性分別為95%和94%。長(zhǎng)期凍存，仍具有高細(xì)胞活性。
圖4. 使用NutriFreez®D10凍存脂肪來源MSCs，凍存2年和5年：復(fù)蘇之后細(xì)胞活性分別為95%和94%
• 使用NutriFreez®D10凍存HUVECs：復(fù)蘇后細(xì)胞活性為94.9%，得率85.6%。凍存復(fù)蘇后，細(xì)胞得率高。
圖5. 使用NutriFreez D10凍存HUVECs：
復(fù)蘇后細(xì)胞活性94.9%，得率85.6%。
• 使用NutriFreez®D10凍存HDMECs：復(fù)蘇4天后正常細(xì)胞形態(tài)。凍存復(fù)蘇后，細(xì)胞形態(tài)正常。
圖6. 使用NutriFreez®D10凍存HDMECs：
復(fù)蘇4天后正常細(xì)胞形態(tài)
• 使用NutriFreez®D10凍存PSC：復(fù)蘇后檢測(cè)干性Maker，SSEA4和OCT4，陽性率接近100%。凍存復(fù)蘇后，細(xì)胞陽性率高。
圖7. 使用NutriFreez®D10凍存PSC，復(fù)蘇后檢測(cè)干性Maker，SSEA4和OCT4，陽性率接近100%
| NutriFreez®系列凍存液的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)總結(jié)如下：
圖8. NutriFreez®系列凍存液展示
• 無血清，無蛋白
• 無動(dòng)物成分，成分明確
• cGMP級(jí)別，并在FDA備案
• 適用多種細(xì)胞類型的凍存
• 適合長(zhǎng)期及工業(yè)化使用，性價(jià)比高
• 細(xì)胞復(fù)蘇后增殖及功能性更好
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Fill-It因其高效建庫的特性備受CDMO公司或CLD從業(yè)者青睞，在細(xì)胞基因治療領(lǐng)域，有iPSC與慢病毒載體建庫與分裝等工藝過程的成功案例。NutriFreez® 系列凍存液具有經(jīng)過驗(yàn)證的可靠性和一致性，也已被用于細(xì)胞庫的保存和細(xì)胞產(chǎn)品的收獲中。相信隨著細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，相關(guān)應(yīng)用會(huì)被越來越多的發(fā)掘。
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參考文獻(xiàn)：
1.REIS C，WILKINSON M，REIS H. A look into stem cell therapy: exploring the options for treatment of ischemic stroke[J].Stem cells Int， 2017: 3267352.
2.Dongmei Han, He Wu He, Wei Wei, Wei Kaikun . Pharmacy evaluation considerations of humanized stem cell products . Chinese Journa, of NeW Drugs 2O23'32(2)
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