分析了注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求和需要考慮的因素，通過(guò)決策樹(shù)工具確定系統(tǒng)配置方案，重點(diǎn)對(duì)分配系統(tǒng)溫度、流速、部件、取樣、自控系統(tǒng)的設(shè)計(jì)進(jìn)行了探討。兩個(gè)不同配置工程案例的系統(tǒng)配置、設(shè)計(jì)策略、計(jì)算方法，可以作為類(lèi)似注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)的參考。

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注射用水廣泛應(yīng)用于制藥生產(chǎn)的配液、清洗等工藝過(guò)程中，WHO 和各國(guó)藥典提出了注射用水質(zhì)量的要求。基于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的注射用水制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)對(duì)降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，應(yīng)識(shí)別出注射用水制備、存貯、分配、使用和控制整個(gè)生命周期各環(huán)節(jié)各階段的風(fēng)險(xiǎn)和削減措施并在設(shè)計(jì)中體現(xiàn)。分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)要滿足URS，符合標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范并滿足以下要求：

（1）維持化學(xué)物質(zhì)和微生物數(shù)量在可接受限值范圍內(nèi)，最小化微生物生長(zhǎng)的環(huán)境和條件；

（2）滿足使用點(diǎn)流速、壓力、溫度的需要，適應(yīng)使多用點(diǎn)的瞬時(shí)不同用水需求；

（3）確保系統(tǒng)可靠并最小化對(duì)運(yùn)行的潛在影響，降低初始投資和運(yùn)行成本。

在具體設(shè)計(jì)過(guò)程中，還要考慮以下因素：

（1）系統(tǒng)的配置：?jiǎn)蝹€(gè)或多個(gè)循環(huán)系統(tǒng)、使用點(diǎn)需求、冷卻需求（單點(diǎn)、子循環(huán)或多個(gè)分支換熱器組合）、再熱需求和二次循環(huán)等；

（2）使用點(diǎn)溫度、壓力、流速細(xì)節(jié)，決定換熱器、泵、流體裝置和部件等；

（3）使用點(diǎn)安裝方式便于保護(hù)、維護(hù)、取樣和清潔。

Part

1

分配系統(tǒng)存儲(chǔ)和循環(huán)溫度探討和設(shè)計(jì)

中國(guó)GMP（2010）第九十七條“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)” [1]，中國(guó)藥典（2020） [2] 也在此基礎(chǔ)上提出了更具體的要求。歐盟GMP 附錄1（ 2008）第59 條“注射用水應(yīng)該以防止微生物滋生的方式生產(chǎn)、儲(chǔ)存、分配，如在70 ℃以上穩(wěn)定循環(huán)” [3]。

美國(guó)FDA高純水檢查指南（1993）提及“65~80 ℃熱循環(huán)可以認(rèn)為是自消毒” [4]，在第IX 管道章節(jié)討論了“盲端”與循環(huán)溫度的關(guān)系，提到65~80 ℃熱循環(huán)、65~75 ℃熱循環(huán)兩個(gè)溫度范圍，即盲端長(zhǎng)徑比（L/D）越小，溫度可以相對(duì)較低。

1.1

分配系統(tǒng)決策樹(shù)和不同配置方案概念

上述藥典和GMP 規(guī)范都提到“70 ℃以上穩(wěn)定循環(huán)”，而制藥的生產(chǎn)實(shí)際需求是：常溫（20~25 ℃）使用點(diǎn)多 、用水量大，傳統(tǒng)的單點(diǎn)管中管換熱器或列管式換熱器存在溫度控制精度低、壓降大、投資高的局限，需要我們?cè)谠O(shè)計(jì)前期進(jìn)行系統(tǒng)配置的規(guī)劃和決策。

我們可以參考國(guó)際制藥工程師協(xié)會(huì)基本指南4《水和蒸汽系統(tǒng)》（2019 版） [5] 推薦的決策樹(shù)工具，梳理出一個(gè)特定工藝需求的備選方案，評(píng)估哪個(gè)配置是最能滿足用戶需求和給定的條件，見(jiàn)圖1。

圖1 分配系統(tǒng)決策樹(shù)

基于上述決策樹(shù)的梳理，結(jié)合國(guó)際制藥工程實(shí)踐，我們針對(duì)兩個(gè)注射用水各使用點(diǎn)車(chē)間工藝對(duì)溫度、流量的不同需求，梳理出兩個(gè)案例的系統(tǒng)配置和消毒方式，見(jiàn)表1。

表1 案例分配系統(tǒng)配置

1.2

不同案例分配系統(tǒng)溫度控制策略和設(shè)計(jì)

根據(jù)系統(tǒng)配置方案，我們進(jìn)一步細(xì)化了兩個(gè)案例系統(tǒng)儲(chǔ)罐和循環(huán)管路設(shè)計(jì)溫度，見(jiàn)表2。這兩個(gè)案例不同于ISPE 推薦的配置概念流程圖，部分有相通之處，在各個(gè)環(huán)節(jié)做了細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)分析、設(shè)計(jì)計(jì)算和工程設(shè)計(jì)，重點(diǎn)是不同用水工況或生產(chǎn)模式下溫度的設(shè)置和控制。

表2 案例分配系統(tǒng)溫度

分配系統(tǒng)A 包括高溫循環(huán)1 和常溫循環(huán)2（冷和再熱循環(huán)）和兩個(gè)平行并列循環(huán)管路，共用一個(gè)熱存儲(chǔ)罐。高溫?zé)嵫h(huán)1 全部是熱使用點(diǎn)（70~75 ℃）。常溫循環(huán)2 全部是冷使用點(diǎn)（20~25 ℃），我們?cè)O(shè)計(jì)生產(chǎn)模式和非生產(chǎn)兩種模式，生產(chǎn)模式下供水溫度自動(dòng)降到20~25 ℃，而且通過(guò)比例調(diào)節(jié)閥，循環(huán)中有20%~30% 的常溫注射用水回儲(chǔ)罐再熱消毒；在非生產(chǎn)模式下系統(tǒng)自動(dòng)升溫到70~75 ℃循環(huán)。系統(tǒng)流程如圖2 所示。

圖2 案例分配系統(tǒng)A

分配系統(tǒng)B 包括熱分配+ 冷子循環(huán)和一個(gè)熱存儲(chǔ)罐。分配系統(tǒng)包含若干個(gè)熱使用點(diǎn)、若干個(gè)單點(diǎn)冷卻使用點(diǎn)、3 個(gè)子循環(huán)（Sub-loop）。每個(gè)子循環(huán)又有若干個(gè)冷用點(diǎn)，其中一個(gè)使用點(diǎn)用水時(shí)，子循環(huán)溫度降到20~25 ℃，除了使用點(diǎn)用水，有一定量的常溫水回到主循環(huán)。這個(gè)系統(tǒng)的主管路較長(zhǎng)，且主管水溫會(huì)受到各個(gè)子循環(huán)低溫影響，為保證主管回水溫度高于70 ℃，通過(guò)模擬計(jì)算，確定了儲(chǔ)罐溫度為80~85 ℃。系統(tǒng)流程如圖3 所示。

圖3 案例分配系統(tǒng)B

Part

2

分配系統(tǒng)流速探討和設(shè)計(jì)

合理的流速既要保證分配系統(tǒng)內(nèi)：（1）流速應(yīng)該達(dá)到湍流以控制微生物的滋生。（2）系統(tǒng)供水能力要滿足在最大用水量時(shí)管路內(nèi)不形成負(fù)壓。ISPE指南《水系統(tǒng)》（2019）第8.6.2 ：“常溫分配管道中的流速按0.9 m/s（或3 ft/s）設(shè)計(jì)已經(jīng)過(guò)時(shí)。現(xiàn)在的趨勢(shì)是基于雷諾數(shù)的較低流速下的湍流是可接受的” [5]。

雷諾數(shù)計(jì)算公式為：

Re = ν · d · ρ/μ

其中 ν —— 管道流速， m/s ；

d——管道直徑， m ；

ρ——流體密度， kg/m3 ；

μ——?jiǎng)恿︷ざ龋?Pa · s

通常雷諾數(shù)大于4 000 即達(dá)到湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)大于10 000 即達(dá)到湍流狀態(tài)，0.9 m/s 條件下的雷諾數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了湍流臨界值，過(guò)大的流速也會(huì)帶來(lái)流動(dòng)摩擦損失。我們做了不同管徑、流速、溫度下的雷諾數(shù)計(jì)算表格，從表中可以看出，同一管道規(guī)格、同速下，溫度變化對(duì)雷諾數(shù)變化很大（主要是動(dòng)力黏度變化）可以作為設(shè)計(jì)復(fù)核的參考，見(jiàn)表3。

表3 不同管徑、流速、溫度下的雷諾數(shù)

在具體工程設(shè)計(jì)中，需要設(shè)定回水總管、子循環(huán)或支路的雷諾數(shù)下限值和流速下限值，然后綜合計(jì)算、平衡；尤其是子循環(huán)系統(tǒng)，允許在上游使用點(diǎn)用水時(shí)，下游使用點(diǎn)短時(shí)間的低流速和常溫。如案例B，我們?cè)O(shè)計(jì)的條件是：

（1）主循環(huán)流速≥ 0.9 m/s 且雷諾數(shù)大于28 000 ；

（2）子循環(huán)不用水時(shí)流速≥ 0.9 m/s 且雷諾數(shù)大于28 000（水溫≥70 ℃）；

（3）子循環(huán)用水時(shí)使用點(diǎn)后的管道流速≥ 0.3 m/s 且雷諾數(shù)≥10000（水溫20~25 ℃）；

設(shè)計(jì)時(shí)要用軟件或表格模擬和校核系統(tǒng)流量、流速、溫度、雷諾數(shù)，圖4 是以案例B 用水量最大時(shí)的工況模擬計(jì)算的。

圖4 案例B的流量/流速/溫度/雷諾數(shù)校核圖

Part

3

微生物控制策略和系統(tǒng)部件的設(shè)計(jì)優(yōu)化

上述設(shè)計(jì)溫度、流速是基于風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上更適合工藝的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)策略，在工程設(shè)計(jì)中通過(guò)對(duì)系統(tǒng)部件進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)和選型，最大限度降低運(yùn)行問(wèn)題和微生物風(fēng)險(xiǎn)，做了對(duì)比分析，具體見(jiàn)表4。

表4 系統(tǒng)部件設(shè)計(jì)優(yōu)化

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4

工藝設(shè)備使用點(diǎn)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)

取樣點(diǎn)位置首先要考慮取樣的代表性，其次要考慮排水、取樣口位置、取樣環(huán)境等。對(duì)于設(shè)備使用點(diǎn)取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)的原則：要取到從分配主管到工藝使用點(diǎn)的末端，使用點(diǎn)取樣應(yīng)該取到工藝使用點(diǎn)的管路上流經(jīng)所有部件和表面的注射用水。ISPE 指南《制藥用水、蒸汽、工藝氣體取樣》（2016） [6] 和《關(guān)鍵公用系統(tǒng)GMP 符合性》（2020） [7] 都對(duì)取樣代表性進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

對(duì)于連接工藝設(shè)備的使用點(diǎn)，很多案例是統(tǒng)一按圖5a 設(shè)計(jì)，這是不符合上述要求的，應(yīng)該分兩種情況來(lái)設(shè)計(jì)：a. 使用點(diǎn)最短管道直連設(shè)備，可以在主管用點(diǎn)閥門(mén)上取樣；b. 使用點(diǎn)較長(zhǎng)管道連接設(shè)備，必須在靠近工藝設(shè)備處取樣，同時(shí)配套吹掃、排盡的設(shè)計(jì)，如圖5b。

圖5 設(shè)備使用點(diǎn)取樣點(diǎn)

Part

5

分配系統(tǒng)自動(dòng)控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)使用點(diǎn)閥門(mén)以手動(dòng)閥門(mén)為主，存在不能按用水計(jì)劃有序開(kāi)啟、關(guān)閉使用點(diǎn)閥門(mén)和放水量不準(zhǔn)確的弊端。為了有計(jì)劃用水、精確用水和自動(dòng)控制，我們?cè)O(shè)計(jì)了自動(dòng)控制系統(tǒng)，除了系統(tǒng)參數(shù)采集與執(zhí)行機(jī)構(gòu)的控制外，還與工藝自控系統(tǒng)連鎖，實(shí)現(xiàn)工藝使用點(diǎn)閥門(mén)定時(shí)、定量控制。操作員工可通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)人機(jī)界面或操作員站發(fā)出用水請(qǐng)求或發(fā)起工藝控制步驟。系統(tǒng)架構(gòu)圖如圖6所示。

圖6 分配系統(tǒng)自控架構(gòu)圖

遠(yuǎn)程的控制系統(tǒng)按照“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”設(shè)計(jì)、建造、驗(yàn)證和運(yùn)行，達(dá)到電子簽名和電子記錄的要求，可以釋放現(xiàn)場(chǎng)巡檢抄表的勞動(dòng)力，降低人工記錄的“數(shù)據(jù)完整性”風(fēng)險(xiǎn)。

Part

6

結(jié)論

注射用水分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造要滿足使用點(diǎn)需求和保證水質(zhì)穩(wěn)定，并最小化微生物生長(zhǎng)的環(huán)境和條件；要研究國(guó)內(nèi)外的藥典、GMP 規(guī)范和相關(guān)參考指南和最新工程實(shí)踐，循環(huán)溫度、流速、系統(tǒng)部件、取樣和控制系統(tǒng)等方面是設(shè)計(jì)重點(diǎn)，通過(guò)上述設(shè)計(jì)探討，可以得出以下結(jié)論：

（1）分配系統(tǒng)循環(huán)溫度不僅僅局限于“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)”，可以根據(jù)需求，構(gòu)建不同系統(tǒng)，如高溫存儲(chǔ)常溫循環(huán)、子循環(huán)等各種組合方式。

（2）分配系統(tǒng)的流速按0.9m/s（/或3ft/s）設(shè)計(jì)已經(jīng)過(guò)時(shí)，基于雷諾數(shù)的較低流速下的湍流是可接受的，如子循環(huán)系統(tǒng)，允許在上游用點(diǎn)使用水時(shí)，下游使用點(diǎn)短時(shí)間的低流速和常溫。

（3）分配系統(tǒng)部件需要進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)和選型，最大限度降低運(yùn)行問(wèn)題和微生物風(fēng)險(xiǎn)，如采用冗余呼吸器、雙泵運(yùn)行和背壓閥等。

（4）工藝設(shè)備使用點(diǎn)取樣應(yīng)該取到工藝用點(diǎn)的管路上流經(jīng)所有部件和表面的注射用水，尤其是使用點(diǎn)較長(zhǎng)管道連接設(shè)備，必須在靠近工藝設(shè)備處取樣。

（5）控制系統(tǒng)可與工藝自控系統(tǒng)連鎖，實(shí)現(xiàn)工藝用點(diǎn)閥門(mén)定時(shí)、定量控制?？刂葡到y(tǒng)的要達(dá)到“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”的電子簽名和電子記錄的要求，降低人工記錄的“數(shù)據(jù)完整性”風(fēng)險(xiǎn)。