干粉混合機(jī)在吸入制劑中的應(yīng)用

混合是將兩種以上的組分混合均勻的操作，是固體制劑中的一個重要工藝環(huán)節(jié)，也是固體制劑工藝流程中重要的一步，有的甚至需要進(jìn)行多次混合來實(shí)現(xiàn)，最終達(dá)到混合均一的粉體，以便于進(jìn)行下一步操作。

影響混合的因素

影響因素主要有物料的加入順序、混合時間、混合機(jī)的填充量和混合轉(zhuǎn)動速度。

物料的加入順序

加料順序一般遵循：

• 物料用量有差異的，物料量大的組分先加入或大部分加入；
• 物料量少的后加入；
• 物料粒度有差異的，物料粒度大的先加入，粒度小的后加入；
• 物料密度有差異的，物料密度小的先加入，密度大的后加入，以使物料混合均勻。實(shí)際混合過程中，物料特性差異較為復(fù)雜，可權(quán)衡物料間用量、密度、粒度的差異，經(jīng)試驗(yàn)考察后，選擇合適的加料順序。

混合時間

物料的混合時間應(yīng)適宜，混合時間過短，物料混合不充分，但由于物料混合的同時也存在離析現(xiàn)象（即逆混合現(xiàn)象），所以混合時間也不宜太長。

混合機(jī)的填充量

混合機(jī)主要靠對流混合、擴(kuò)散混合和剪切混合三種混合方式，使物料在機(jī)內(nèi)運(yùn)動達(dá)到混合均勻的目的。在混合時應(yīng)選擇合適的裝料量。

• 若裝料過多會，不僅使混合機(jī)超負(fù)荷工作，還會影響物料在機(jī)內(nèi)的運(yùn)動混合過程，從而達(dá)不到混合的效果；
• 若裝料過少，不能充分發(fā)揮混合機(jī)的效率，浪費(fèi)能量，同時也不利于物料在混合機(jī)內(nèi)的運(yùn)動，影響混合質(zhì)量。

混合轉(zhuǎn)動速度

• 當(dāng)混合機(jī)的轉(zhuǎn)度過低時，物料粒子在物料表面滑動，如物料間的差異較大易出現(xiàn)離析現(xiàn)象；
• 當(dāng)轉(zhuǎn)速過高時，物料粒子受離心力的作用較大，隨轉(zhuǎn)筒一起轉(zhuǎn)動，因此幾乎不產(chǎn)生混合作用。

混合均勻的標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局（CDE)發(fā)布的《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》一文中提到：取樣的標(biāo)準(zhǔn)及RSD值的要求

• 在混合設(shè)備中至少選取 10 個取樣點(diǎn)
• 每個取樣點(diǎn)至少取 3 份混合樣品
• 單份樣品取樣量通常應(yīng)在 1-10 倍單位劑量范圍內(nèi)
• 樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測檢測一份取樣點(diǎn)，如果10個點(diǎn)的RSD值在5%以下，則表明混合均勻；如果大于，則要將剩余兩份樣品進(jìn)行檢測，看是否在5%以下；若依舊大于5%，則需要重新混合物料。

干粉混合機(jī)介紹

諾澤流體科技（上海）有限公司的DPI Mixer 010型干粉混合機(jī)有如下特點(diǎn)：

• 按照GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計制造
• 主要用于干粉吸入劑中少量的API與大量的載體進(jìn)行混合的設(shè)備。
• 配備人體工程學(xué)的推手和腳輪，可移動式設(shè)計。
• 具有混合均勻度高、混合重現(xiàn)性好及混合時間短的優(yōu)勢
• 設(shè)備集成了在線溫度監(jiān)測、呼吸閥、水浴夾套控溫等功能
• 單次樣品處理量為144-336g（物料堆密度按0.6g/ml計算），可滿足客戶日常研發(fā)測試。

混合案例

將上述物料采用夾心餅干的方式加入到干粉混合機(jī)中，在混合轉(zhuǎn)速為1800rpm的條件下混合15min，重復(fù)三次試驗(yàn)。并在上中下三層進(jìn)行取樣共10個點(diǎn)，每個點(diǎn)取樣20-30mg,進(jìn)行含量測定并計算RSD值。

三次的API含量RSD值分別為1.62%、1.54%和1.57%，保持在2%的水平以下，能在較低的RSD值水平下具有重現(xiàn)性，表明該設(shè)備的穩(wěn)定性良好。