隨著制藥水平不斷革新、科學(xué)技術(shù)持續(xù)進(jìn)步、對(duì)藥物的認(rèn)知不斷深入，監(jiān)管體系不斷完善等，藥監(jiān)部門(mén)鼓勵(lì)藥品持有人運(yùn)用新的生產(chǎn)技術(shù)、設(shè)備等，不斷改進(jìn)和優(yōu)化藥物的生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。
由此可見(jiàn)：
1)盡管理想狀態(tài)下，我們期望變更不發(fā)生或者是少發(fā)生，但變是絕對(duì)的，不變是相對(duì)的，因此，對(duì)于每個(gè)藥企來(lái)說(shuō)都不可能避開(kāi)變更，更少不了變更管理；
2)在藥物全生命周期內(nèi)，即從研發(fā)到退市的所有的階段，變更均有可能發(fā)生。在藥物生命周期各個(gè)階段發(fā)生的變更有不同的特點(diǎn)以及應(yīng)對(duì)方式。對(duì)于藥物的研發(fā)階段以及技術(shù)轉(zhuǎn)移階段，由于初期需要不斷摸索處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試方法亦或工藝條件等，因此，對(duì)于前期的變更研究，可以說(shuō)是頻繁的。但后期會(huì)有進(jìn)一步的工藝驗(yàn)證研究及從產(chǎn)品未上市的角度思考，其變更的等級(jí)較低，變更相對(duì)簡(jiǎn)單。換句話說(shuō)，藥品上市后的變更管理是藥品全生命周期管理的重點(diǎn)。
3)藥物在獲得上市批準(zhǔn)后或者是完成某個(gè)變更后并非一勞永逸，需要基于團(tuán)隊(duì)內(nèi)不斷更新的知識(shí)(產(chǎn)品認(rèn)知、工藝了解、最新法規(guī)指南了解等)進(jìn)行持續(xù)的變更，對(duì)于藥物的變更管理實(shí)行動(dòng)態(tài)管理的方式。(參見(jiàn)知識(shí)管理與變更管理的關(guān)系圖--From ICH Q12)
近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于MAH制度下的注冊(cè)持有人提出了明確的要求，指出持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，為更好地做好已上市產(chǎn)品的變更管理，要加強(qiáng)學(xué)習(xí)，主動(dòng)提升變更管理的能力和水平以及自身的研發(fā)能力和生產(chǎn)能力，更好地保障產(chǎn)品質(zhì)量，持續(xù)提高創(chuàng)新水平，不斷提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。
變更的管理
制藥企業(yè)的實(shí)際工作過(guò)程中，往往會(huì)混淆變更和偏差，但是兩者是由本質(zhì)不同的。制藥企業(yè)應(yīng)該對(duì)于變更事先計(jì)劃，做前瞻性的變更管理，沒(méi)有所謂的計(jì)劃性偏差，因此，變更不能夠被偏差管理替代。ICH Q12中對(duì)于基于風(fēng)險(xiǎn)的CMC(chemical，manufacture and control)變更中提出了“批準(zhǔn)后變更管理方案(post-approval change management protocol，PACMP)”的概念，監(jiān)管機(jī)構(gòu)更加鼓勵(lì)企業(yè)做整體質(zhì)量的變更考慮，且有計(jì)劃有步驟開(kāi)展變更工作，同時(shí)這種基于風(fēng)險(xiǎn)的法規(guī)以及構(gòu)建一個(gè)能將藥物不同生命周期橋接的統(tǒng)一風(fēng)險(xiǎn)控制框架，既是監(jiān)管部門(mén)的期許也為藥企提供了變更管理的靈活性。
那么一個(gè)變更從啟動(dòng)到關(guān)閉的整個(gè)閉環(huán)，一般會(huì)包含哪些變更流程呢？
藥物全生命周期所有涉及到的所有相關(guān)變更(微小變更、中等變更以及重大變更)，均需要在公司層面體現(xiàn)變更并進(jìn)行全覆蓋且涉及到變更相關(guān)的文件同注冊(cè)文件均應(yīng)在質(zhì)量部門(mén)進(jìn)行長(zhǎng)期保存。
變更分類及國(guó)內(nèi)外法規(guī)對(duì)比
中、美、歐等不同的法規(guī)市場(chǎng)，對(duì)于變更有專門(mén)的法規(guī)條例，盡管會(huì)有區(qū)別，但是毫無(wú)例外，對(duì)藥物全生命周期的變更情況，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度實(shí)行分類分級(jí)管理，區(qū)別在于是否需要事先批準(zhǔn)或是實(shí)施后進(jìn)行備案、年報(bào)體現(xiàn)等。
如下是不同法規(guī)市場(chǎng)對(duì)于變更分類對(duì)應(yīng)關(guān)系表格：
對(duì)于不同程度的變更，分類好變更類別后，對(duì)于要求的技術(shù)研究方向在化藥、中藥以及生物藥相關(guān)的已上市藥品相關(guān)變更指導(dǎo)原則中，均有具體的描述，該處不做贅述。
案例及問(wèn)答
國(guó)內(nèi)外的法規(guī)盡管在底層邏輯上是一致的相同的，但是某些變更的評(píng)判尺度不同。
案例1：縮短藥物有效期，中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般認(rèn)為其為主要的變更類型，盡管縮短有效期，但需要提供研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)；而歐美一般屬于微小變更，實(shí)施后于規(guī)定時(shí)間內(nèi)在年報(bào)中體現(xiàn)即可；
案例2：定量容器中非無(wú)菌藥品的單位 (例如片劑、膠囊劑)數(shù)量或標(biāo)記量(例如克、毫 升)的變化，我國(guó)屬于微小變更，美國(guó)歐盟屬于中等變更。
問(wèn)
針對(duì)化藥制劑中等變更，按照已上市藥學(xué)變更指導(dǎo)原則要求進(jìn)行商業(yè)批規(guī)模的驗(yàn)證，其研究樣品符合GMP放行標(biāo)準(zhǔn)，在完成備案后是否可以上市銷售？
答
《藥品上市后變更管理辦法(試行)》政策解讀中明確“二十五、備案的法律意義是什么？根據(jù)我國(guó)法律規(guī)定和國(guó)務(wù)院規(guī)定，備案不屬于行政許可，不存在許可類備案，《辦法》規(guī)定的備案均為告知性備案，由持有人對(duì)備案事項(xiàng)負(fù)主體責(zé)任。”因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝與注冊(cè)證書(shū)一致的商業(yè)規(guī)模批次藥品，其生產(chǎn)過(guò)程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，在完成備案后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售；藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)上述批次藥品加強(qiáng)生產(chǎn)銷售管理和風(fēng)險(xiǎn)管理。
——摘自《陜西省藥監(jiān)局對(duì)于變更的相關(guān)問(wèn)題解答》
目前國(guó)產(chǎn)化替代的行業(yè)大潮流中，越來(lái)越多的客戶也面臨著在更換過(guò)或增加過(guò)濾器供應(yīng)商后，如何界定變更分類的問(wèn)題。
《已上市化學(xué)藥品變更技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》于2021年02月正式試運(yùn)行，筆者用對(duì)比表格(《征求意見(jiàn)稿》以及《試行版》)分析其中對(duì)于無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝中變更除菌過(guò)濾器相關(guān)事項(xiàng)的內(nèi)容：
《征求意見(jiàn)稿》在對(duì)于化學(xué)藥品在變更制劑生產(chǎn)工藝中，中等變更的界定為：除菌過(guò)濾器使用過(guò)程中主要工藝參數(shù)(key process parameters，KPP)或關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical process parameters，CPP)不產(chǎn)生變化的前提下，還需“濾過(guò)材料和孔徑不變”?！对囆邪妗芬褜?ldquo;濾過(guò)材料不變”在中等變更的要求中刪除。
由此給我們一個(gè)訊號(hào)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于變更的管理更加靈活，且鼓勵(lì)申請(qǐng)人采用一些監(jiān)管工具，包括對(duì)產(chǎn)品和工藝的認(rèn)知和理解、完善的控制策略、整個(gè)生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理及有效的藥品質(zhì)量體系，來(lái)推動(dòng)藥品質(zhì)量的提高。
參考法規(guī)文獻(xiàn)
1. 《藥品管理法》
2. 《疫苗管理法》
3. 《藥品注冊(cè)管理辦法》
4. 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》
5. 《藥品上市后變更管理辦法(試行)》
6. ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和法規(guī)考慮》
7. 《已上市化學(xué)藥品變更的指導(dǎo)原則》
8. 《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
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