工藝表征的目標(biāo)是
通過理解關(guān)鍵操作參數(shù)與
最終性能之間的關(guān)系
來證明制造工藝的魯棒性。
表征研究的技術(shù)信息對工藝驗證很重要，這已成為近年來的研究重點。由于直接在制造規(guī)模上進(jìn)行研究實際上是不可行的，因此開發(fā)代表商業(yè)工藝性能的縮小模型對于實現(xiàn)可靠的工藝表征至關(guān)重要。
在按比例縮小模型的開發(fā)過程中，重要的是要證明實驗和商業(yè)規(guī)模之間關(guān)鍵性能參數(shù)的等效性。理想情況下，商業(yè)規(guī)模的細(xì)胞培養(yǎng)性能應(yīng)作為指導(dǎo)按比例縮小模型開發(fā)的基線。如果沒有全尺寸的數(shù)據(jù)，可以使用中試規(guī)模的性能來提供初步的按比例放大信息，在這種情況下，工藝表征驗證存在一定風(fēng)險。若商業(yè)規(guī)模數(shù)據(jù)可用，則應(yīng)該重新評估模型。
一個典型的按比例縮小的模型開發(fā)和鑒定過程如圖1所示。實驗規(guī)模的生物反應(yīng)器通常被用作生產(chǎn)階段的初級縮小模型，而其他培養(yǎng)系統(tǒng)，如搖瓶和旋轉(zhuǎn)燒瓶，則用于種子培養(yǎng)階段和篩選原材料。一個好的縮小模型不僅需要匹配大規(guī)模性能的操作設(shè)定點，還需要具備響應(yīng)關(guān)鍵操作參數(shù)變化的能力。由于在正常運(yùn)行條件之外比較兩種尺度是不現(xiàn)實的，因此需要適當(dāng)?shù)目s小策略來確保尺度之間的內(nèi)在一致性。然后可以將其用于工藝表征研究，以測試操作參數(shù)變化對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響。
細(xì)胞培養(yǎng)操作參數(shù)可分為體積相關(guān)參數(shù)(例如，工作體積、進(jìn)料體積、攪拌、曝氣)和非體積相關(guān)參數(shù)(例如，pH、溶解氧、溫度)?？s小模型開發(fā)的一般策略是按比例縮小體積相關(guān)參數(shù)，同時保持與體積無關(guān)的參數(shù)在大規(guī)模工藝中使用的相同設(shè)定點。然而，一些體積相關(guān)參數(shù)，如生物反應(yīng)器攪拌速度和曝氣速率，由于生物反應(yīng)器幾何形狀、液體表面積與體積比、氣體狀態(tài)和控制能力的差異很難線性縮小。因此，只要這些變化不會顯著改變最終的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，便可以對不同規(guī)模的體積相關(guān)參數(shù)采用相同的操作條件。
一旦建立了縮小模型，就需要通過證明與大規(guī)模工藝的等效性能來對模型進(jìn)行合格驗證。細(xì)胞培養(yǎng)過程的關(guān)鍵性能參數(shù)，如細(xì)胞生長和產(chǎn)品質(zhì)量屬性及其可接受范圍，需要定義為縮小模型的合格標(biāo)準(zhǔn)。理想情況下，在使用相同原料、培養(yǎng)基和接種物的操作條件下，除體積相關(guān)參數(shù)外的每個參數(shù)的中心點平行運(yùn)行，進(jìn)行規(guī)模比較研究。
圖1.縮小模型的開發(fā)與鑒定
大規(guī)模商業(yè)化生物制劑生產(chǎn)，由小體積逐步放大，一般采取基于放大經(jīng)驗積累模擬的關(guān)鍵參數(shù)等比例放大，正常生產(chǎn)過程中需定期對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證/確認(rèn)以確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，但是大規(guī)模的生產(chǎn)體積直接投用于工藝驗證需承擔(dān)的風(fēng)險和可能造成的損失都是巨大的，這種時候就需要縮小模型(小體積規(guī)模)對關(guān)鍵工藝操作點進(jìn)行先一步的工藝驗證，縮小模型驗證通過后再進(jìn)行大體積工藝驗證把控工藝驗證的風(fēng)險點，避免不必要的損失?；?qū)s小模型進(jìn)行工藝參照優(yōu)化后放大至大體積。
百林科生產(chǎn)的臺式玻璃生物反應(yīng)器(1L到20L)能夠滿足小規(guī)模實驗室體積細(xì)胞培養(yǎng)，各種培養(yǎng)體積可供挑選滿足不同培養(yǎng)體積的需求，靈敏、穩(wěn)定的DO、pH控制保證工藝參數(shù)的監(jiān)控，助力完成縮小模型的開發(fā)鑒定，完成更好的工藝參數(shù)驗證，配備審計追蹤功能，協(xié)作記錄相關(guān)操作步驟。
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• 可配置性強(qiáng)：靈活性強(qiáng)，適配度高，更多選擇讓工藝開發(fā)和表征更加靈活(并可根據(jù)需求提供/支持各種玻璃罐體積)。
• 應(yīng)用領(lǐng)域廣：可根據(jù)客戶的特殊工藝要求制作，同樣適用于ADC和mRNA領(lǐng)域。
• 耐用性強(qiáng)：罐體采用高硼硅玻璃，保證耐高溫，耐腐蝕性好，易清潔。
• 穩(wěn)定性高：設(shè)備控制穩(wěn)定，溫度，DO，pH聯(lián)動控制效果好
• 選擇性多：根據(jù)不同工藝大泡，微泡均可選擇，滿足多種工藝要求。
參考文獻(xiàn)：
Feng Li, Yasunori Hashimura, Robert Pendleton, Jean Harms, Erin Collins, and Brian Lee Practical Considerations for the Scale-Up of Chinese Hamster Ovary (CHO) Cell Cultures. Biotechnol. Prog. 2006, 22, 696-703
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