小容量注射劑中可見異物的影響因素和可控措施

　本人結(jié)合各大藥企技術(shù)骨干的長期實踐經(jīng)驗，對可見異物的影響與監(jiān)控有一些個人理解與體會。本著互相交流提高的目的，本人將一些理解與體會羅列如下：
　　
　　首先，理解一下什么是可見異物？
　　
　　可見異物通常是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑長度通常大于50um，包括玻屑、纖毛、白點、白塊等多種。
　　
　　其次，可見異物的影響因素是什么？
　　
　　可見異物的影響因素，涉及到了原輔材料、包裝材料、環(huán)境因素、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)操作和使用操作等多個方面?，F(xiàn)分述如下：
　　
　　一、影響因素
　　
　?。ㄒ唬┰o材料
　　
　　1、原輔材料的質(zhì)量是注射劑生產(chǎn)的基礎(chǔ)，級別應(yīng)符合相應(yīng)要求，比如如注射級（主料）或藥用級（輔料）。
　　
　　2、此外，對于生產(chǎn)中所使用的zui大宗原料（注射用水），以及部分品種需要用加的活性炭，也是應(yīng)該注意的兩種物料。
　　
　　★水中含有少量的鈣、鎂、鐵離子，在一定條件下會形成絡(luò)合離子，出現(xiàn)所謂白點；管路、儲罐表面被水長期侵蝕，保護鈍化膜被破壞后，金屬離子或高分子鏈游離到水或藥液中，形成白點甚至白塊，嚴重的還會出現(xiàn)絮狀物。這也是日常監(jiān)控純化水、注射用水與藥液管路清洗水樣電導率的一個重要原因。
　　
　　★活性炭是在注射劑生產(chǎn)中吸附雜質(zhì)、除熱原等*的物料，但其中含有微量金屬離子，有可能能使藥液氧化分解而增加溶液中的微粒。
　　
　?。ǘ┌b材料
　　
　　★安瓿的材質(zhì)。藥物一般是偏酸或偏堿，而目前國內(nèi)使用的安瓿多為低硼硅玻璃，質(zhì)量比中性玻璃差。據(jù)相關(guān)資料介紹，部分產(chǎn)品放置時間長了會有脫片現(xiàn)象；同時高溫狀態(tài)下會有脫落物，從而出現(xiàn)可見異物。
　　
　　★安瓿的質(zhì)量。安瓿本身如果存在著粗細不均一、污漬較多、破損、破口嚴重、有毛口、裂傷等情況。這有可能在生產(chǎn)過程中引起安瓿破損，從而產(chǎn)生可見異物。
　　
　　（三）生產(chǎn)設(shè)備
　　
　　1、洗烘灌設(shè)備。小容量注射劑中的可見異物主要是玻屑問題。車間所使用的洗瓶機為滾動式，洗瓶后進入隧道烘箱烘干、灌封。玻屑較多是普遍問題，玻屑基本以微小呈針狀為主。
　　
　　★洗瓶機。由于安瓿口徑較小，洗瓶機上噴針位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶內(nèi)，這類玻屑無法在洗瓶工序清除，使破瓶進入隧道烘箱。
　　
　　★隧道烘箱。網(wǎng)帶在工作中常有一些碎玻璃掉入，運行后擠壓成細小微粒，風壓如不正常會被帶入安瓿內(nèi)。安瓿在網(wǎng)帶上移動時瓶間的機械力擠壓造成破損，破瓶率高會產(chǎn)生玻屑，循環(huán)熱風能將小玻屑帶入洗凈的安瓿內(nèi)，致玻屑產(chǎn)生。
　　
　　★傳送線。隧道烘箱到灌封機之間有一段距離，其通過螺桿和扇形塊的銜接傳送，運轉(zhuǎn)時稍有差錯易將安瓿擠破，玻屑掉入安瓿內(nèi)。
　　
　　★吹氣。灌封前設(shè)有吹氣裝置，壓縮空氣將玻屑等其它微粒吹出，但如果壓縮氣體未經(jīng)過必要的處理或處理不到位，吹氣位置設(shè)置不合理或被污染都會導致達不到目的，甚至會帶入新的微?；蚱渌愇铩?br /> 　　
　　★灌封機。機器缺陷或維修不到位，灌裝控制上使用的玻璃灌注器，時間長或是不耐腐蝕材質(zhì)的，會發(fā)生掉屑，增加可見異物（推薦使用我廠的耐強酸強堿腐蝕材質(zhì)的玻璃灌注器，詳細請參觀我公司展臺或：）灌封過程中出現(xiàn)炸瓶后，玻屑會濺入其他瓶中，增加可見異物。
　　
　　2、容器具和運輸管道
　　
　　生產(chǎn)過程中，凡接觸藥液的容器具都會給藥液帶入微粒和細菌。管路系統(tǒng)對藥液的影響也特別重要，若使用不耐腐蝕的材質(zhì)制作設(shè)備、容器、管道，將會后患無窮，被腐蝕的材質(zhì)隨時都可以進入藥液中。所以在生產(chǎn)過程中，需要盡量減少裸手直接接觸溶液。
　　
　　3、過濾系統(tǒng)
　　
　　藥液的過濾，安瓿清洗水的過濾，濾器（濾膜、濾芯）的處理（終端過濾、預(yù)過濾），濾器（濾膜、濾芯）的質(zhì)量、孔徑、與藥液的相容性等，均會對可見異物產(chǎn)生影響。特別的是，溶液終端濾芯的完整性很重要。這就是要在車間大力開展濾芯泡點自動測試的原因，以確保濾芯的完整性。
　　
　　（四）環(huán)境
　　
　　1、空氣凈化系統(tǒng)：尤其是過濾器的有效性，如隧道烘箱中過濾器的安裝、維護和日常檢測，百級層流罩的有效運行。
　　
　　2、環(huán)境的清潔效果，環(huán)境清潔和設(shè)備清潔所使用的消毒液需過濾后使用，避免帶入新的微粒。還有清潔衛(wèi)生用具是否符合要求等。
　　
　　3、潔凈服，潔凈服的面料、款式、穿戴和清潔方法、傳遞方法均會對可見異物產(chǎn)生影響。
　　
　　（五）人員
　　
　　一般潔凈室在通常情況下，室內(nèi)zui大的污染源仍然是人，往往需要更關(guān)注人體的發(fā)菌量，室內(nèi)空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是灰塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，所以要嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量，并關(guān)注口罩的使用。另外，人員操作的正確性和熟練程度也和成品可見異物存在相關(guān)性。
　　
　　二、控制方法
　　
　　（一）原輔材料
　　
　　1、必須對原輔材料進行全項檢查，合格后方可投入使用。
　　
　　2、活性炭在偏酸性的環(huán)境中吸附效果好，所以在配糖、配鹽時加入適量的酸，有利于控制可見異物。
　　
　?。ǘ┌b材料
　　
　?。ㄈ┰O(shè)備
　　
　　1、洗烘灌設(shè)備。
　　
　　★理瓶時先將破瓶挑出；
　　
　　★洗瓶時發(fā)現(xiàn)噴針位置不對應(yīng)及時調(diào)整，減少洗瓶破損率，噴針多次戳破安瓿時自身尖部會拉毛，對其它安瓿頸部產(chǎn)生磨擦損傷而出現(xiàn)玻屑。
　　
　　★隧道烘箱要注意調(diào)節(jié)風壓，要定期清潔網(wǎng)帶，網(wǎng)帶上安瓿的排列可以在保持不倒的情況下適當松一些，洗瓶機速度與網(wǎng)帶保持同步，這樣可以減少過度擠壓帶來的破損增多。
　　
　　★隧道烘箱塵埃粒子測定要符合規(guī)定。吹氣所用的壓縮氣體須經(jīng)過處理，并在終端除菌過濾，吹氣裝置要在針頭進入瓶內(nèi)規(guī)定位置后才可以開始吹氣，并保持一定壓力，保證吹出玻屑。
　　
　　2、容器具和管道。容器具用前要*清洗和消毒。
　　
　　3、過濾系統(tǒng)。
　　
　　（四）環(huán)境
　　
　　空調(diào)系統(tǒng)的維護檢測按規(guī)定進行，以保證其有效運行，尤其是過濾器的定期檢漏。
　　
　　（五）人員
　　
　　嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量，人員潔凈服、口罩的穿戴要按規(guī)定使用，加強培訓使相關(guān)人員能夠正確熟練的操作，減少因為人為因素帶入微粒。