激光頂空分析技術(shù)可以幫助藥企解決哪些問題？

1 什么是激光頂空分析技術(shù)？

激光頂空分析技術(shù)是指發(fā)射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽、氧或CO2分子對激光有吸收，激光吸收量和對應(yīng)的物質(zhì)含量成正比（見圖1）。通常水汽的測定波長是1400nm，氧的測定波長是760nm，CO2的測定波長是2000nm。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比，因而可以通過頂空水汽的吸收峰寬度來獲得頂空壓力（見圖2）。

激光頂空分析技術(shù)是一種無損定量快速的分析技術(shù)，它顯著區(qū)別于傳統(tǒng)的破壞性測試方法。

圖1 激光法測水汽、氧和CO2的原理圖

圖2  激光法光譜圖，其中吸收峰的寬度和頂空壓力(真空度)成正比

2 激光頂空分析技術(shù)符合哪些法規(guī)？

• 符合 USP 1207
• 符合21 CFR Part 11
• 符合CE認(rèn)證
• 美國FDA認(rèn)可并推薦

3 激光頂空分析技術(shù)可以解決哪些問題？

激光頂空分析技術(shù)通過監(jiān)測制藥容器頂空壓力、水汽、氧或CO2這些關(guān)鍵指標(biāo)，可以幫助藥企解決生產(chǎn)實踐和質(zhì)量控制管理中面臨的許多問題。

3.1 容器密閉完整性測試

• 評估膠塞類型與容器密閉完整性失敗的關(guān)系

不同類型膠塞（傳統(tǒng)灰色的丁基橡膠膠塞和涂膜膠塞）引起負(fù)壓西林瓶頂空壓力改變，導(dǎo)致容器密閉完整性(CCIT)失敗。采用灰色丁基橡膠膠塞有利于保持容器密閉完整性。

• 評估膠塞高度與容器密閉性失敗的關(guān)系

泄漏概率與膠塞高度具有一定的相關(guān)性。膠塞高度大，泄漏概率大。但單憑膠塞高度不能*確定西林瓶是否泄漏。膠塞高度大不*等同于西林瓶必然泄漏。

• 解決活病毒疫苗（干冰）深冷藏后存在過壓及暫時泄漏的問題（典型應(yīng)用）

活病毒疫苗在（干冰）深冷藏過程中可能會導(dǎo)致暫時泄漏（CO2侵入）并導(dǎo)致過壓，通過選擇合適的瓶/塞組合、軋蓋以及卷邊工藝解決該問題。采用結(jié)晶密閉西林瓶替代膠塞玻璃西林瓶可以避免CCI失?。〞簳r泄漏）。

• 解決西林瓶跳塞引起容器密閉完整性失敗的問題

跳塞會導(dǎo)致容器密閉完整性失敗，影響凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定、無菌和重構(gòu)。通過激光監(jiān)測頂空氧或壓力的變化，可以發(fā)現(xiàn)跳塞問題，并且可以判斷出是臨時的泄漏還是*的泄漏，激光法對所有泄漏尺寸敏感。臨時的泄漏是指軋蓋前泄漏軋蓋后不漏的情況；*的泄漏是指軋蓋后泄漏的情況。

3.2 殘氧測定

• 解決液體充氮產(chǎn)品殘氧不達(dá)標(biāo)的問題(氮氣吹掃優(yōu)化和驗證或灌裝工藝優(yōu)化)

當(dāng)液體充氮產(chǎn)品殘氧不達(dá)標(biāo)時，如果已經(jīng)排除是容器密閉完整性的問題，那么有可能是吹掃工藝不合理導(dǎo)致的。研究表明，在zui終吹掃后頻繁的產(chǎn)線停工，使得西林瓶暴露在空氣中，導(dǎo)致氧氣濃度增加。采用激光頂空氧技術(shù)無損監(jiān)測單個西林瓶不同吹掃工藝的殘氧，可以優(yōu)化得到*的吹掃工藝/吹掃工序/吹掃方案/吹掃速率/吹掃流量。

• 解決氧敏感凍干產(chǎn)品氧含量高的問題

凍干腔體里位于架子邊緣的托盤氧含量高，可能是與加膠塞工藝有關(guān)的機(jī)械事件。

• 小頂空預(yù)注射器殘氧監(jiān)測

頂空高度為2mm，直徑為8mm，即頂空體積為0.1mL的小頂空預(yù)注射器的殘氧監(jiān)測。

• 評估注射器填充體積和殘氧之間的關(guān)系（工藝開發(fā)）

研究表明，采用恒定的吹掃速率，注射器的頂空體積越大，殘氧含量越低。

• 解決產(chǎn)品穩(wěn)定性差的問題

氧敏感產(chǎn)品里的一些成分（如抗氧化劑）可能會和氧氣發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而被氧化。影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和貨架期。激光法可以監(jiān)控單個成品生產(chǎn)好的zui初階段和隨著時間的殘氧變化，以評估氧氣對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，并采取措施將殘氧控制到比較低的水平。

• 評估貨架期末端的產(chǎn)品穩(wěn)定性

產(chǎn)品貨架期末端時，頂空氧和水汽會顯著增加。通過監(jiān)測產(chǎn)品頂空氧和水汽，可以預(yù)測產(chǎn)品的貨架期。

• 評估塑料包材的透氧率

評估不同類型、不同來源塑料包材的透氧率，同一包材不同存儲溫度的透氧率，為包材的選擇和包裝完整性失敗原因提供數(shù)據(jù)支撐。

3.3 水汽測定

• 解決凍干產(chǎn)品水汽含量高的問題

凍干產(chǎn)品水汽含量高，可能是由于凍干循環(huán)不合理。通過激光法檢測頂空水汽可以優(yōu)化凍干循環(huán)，使得凍干產(chǎn)品水汽控制在比較低的水平。

• 解決產(chǎn)品活性成分降解的問題

水汽含量高可能會導(dǎo)致活性成分降解或水解。因此，需要監(jiān)測水汽含量。頂空水汽與活性成分含量具有高度相關(guān)性，可以采用頂空檢測替代卡爾費休滴定來預(yù)測產(chǎn)品穩(wěn)定性。

• 評估頂空檢測作為卡爾費休滴定的替代方法

通過建立頂空水汽和粉餅水汽之間的關(guān)系，評估無損頂空水汽檢測替代卡爾費休滴定的可行性。

• 評估橡膠膠塞不同制備條件和存儲條件對水汽含量的影響

通過激光法測水汽評估單個西林瓶不同條件下存儲不同時間的水汽含量。評估溫度條件對橡膠膠塞保留水汽的影響 。結(jié)果表明，增加膠塞的預(yù)處理時間導(dǎo)致更少的頂空水汽，西林瓶保存在增加的溫度環(huán)境增加了頂空水汽含量。

• 凍干腔體繪圖

在相同的凍干循環(huán)下，將西林瓶放置在不銹鋼底盤的托盤和直接與貨架接觸，比較這兩種情況下凍干機(jī)里水汽的分布。另外，激光法測量速度比卡爾費休滴定快，可以測量數(shù)量大的樣品。激光法也可以用于凍干機(jī)表征。

3.4 CO2測定/CO2檢漏

• 監(jiān)測無菌容器的微生物污染（生長）

微生物在無菌容器里生長后，會消耗氧氣，產(chǎn)生CO2。通過監(jiān)測頂空O2和CO2的變化(監(jiān)測3天)，能判斷無菌容器里是否有微生物污染。在污染后的24小時后即可檢測出變化，72小時變化顯著。具體應(yīng)用包括自動培養(yǎng)基灌裝檢測和直接在成品容器中進(jìn)行快速無損的污染測試。

• 解決活病毒疫苗（干冰）深冷藏后存在過壓及暫時泄漏的問題（典型應(yīng)用）

活病毒疫苗在（干冰）深冷藏過程中可能會導(dǎo)致暫時泄漏（CO2侵入）并導(dǎo)致過壓，通過選擇合適的瓶/塞組合、軋蓋以及卷邊工藝解決該問題。采用結(jié)晶密閉西林瓶替代膠塞玻璃西林瓶可以避免CCI失?。〞簳r泄漏）。

3.5 無損真空度測試

凍干粉針西林瓶通常是微負(fù)壓或高真空工藝密閉的，藥廠一直想了解成品西林瓶里面zui終的真實的真空度含量，以對凍干工藝進(jìn)行優(yōu)化控制，或評估西林瓶是否泄漏。但是苦于沒有合適的方法。一方面，傳統(tǒng)的電火花粗測真空度技術(shù)過于主觀、而且很難定量，并且可能會影響凍干制品的產(chǎn)品穩(wěn)定性。另一方面，現(xiàn)有的壓力傳感器分析技術(shù)在將針頭刺入容器時，在瓶內(nèi)外的巨大壓差下，管路中的空氣將會瞬間侵入瓶內(nèi)，導(dǎo)致測定的真空度不是zui真實的值?？梢姡瑹o論是傳統(tǒng)的電火花粗測真空度技術(shù)還是后來的壓力傳感器分析技術(shù)都無法真正滿足藥廠的需求。激光頂空分析技術(shù)將會給藥企帶來福音，它既可以不破壞西林瓶容器，又能在極短的時間內(nèi)（1～5秒）內(nèi)得到zui真實的真空度值。測試結(jié)果可靠準(zhǔn)確、重復(fù)性好。這樣對于工藝優(yōu)化或過程控制將會帶來極大的便利。