制藥機(jī)械貫徹GMP規(guī)范的討論制藥機(jī)械貫徹GMP規(guī)范的討論
中國(guó)制藥裝備行業(yè)協(xié)會(huì)明確將制藥機(jī)械貫徹藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）作為行業(yè)管理的主要任務(wù)，這是分析我國(guó)制藥機(jī)械發(fā)展?fàn)顩r提出來(lái)的，旨在進(jìn)一步突出制藥機(jī)械產(chǎn)品的特點(diǎn)，提升國(guó)內(nèi)制藥裝備的設(shè)計(jì)創(chuàng)新水平。就目前制藥機(jī)械生產(chǎn)的規(guī)模、品種、產(chǎn)量雖已具有相當(dāng)?shù)膶?shí)力與水平，躍為國(guó)內(nèi)較大的專業(yè)產(chǎn)品行業(yè)，但隨著經(jīng)濟(jì)貿(mào)易與的接軌及GMP規(guī)范的化，促使制藥廠商對(duì)制藥設(shè)備的GMP觀念增強(qiáng)、對(duì)更完善的功能有了迫切的需求，使設(shè)備GMP日益成為內(nèi)銷外貿(mào)中的一個(gè)技術(shù)及競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。從近幾屆藥機(jī)展會(huì)情況反映，生產(chǎn)廠逐年有增、同類產(chǎn)品多、新品減少，同類產(chǎn)品同一地區(qū)多家競(jìng)爭(zhēng)趨于明顯（如：南京熱風(fēng)循環(huán)烘箱、江浙旋振篩等），要說(shuō)前些年是藥機(jī)追求品種上規(guī)模的振興發(fā)展，那么現(xiàn)在應(yīng)是追求質(zhì)量上水平的競(jìng)爭(zhēng)發(fā)展了。這次在制藥機(jī)械中實(shí)施GMP，可以說(shuō)是繼八十年代制藥企業(yè)貫徹GMP，國(guó)家淘汰1Cr18Ni8Ti促使藥機(jī)原材料上廣泛使用低碳不銹鋼，鼓勵(lì)引進(jìn)*技術(shù)使新產(chǎn)品涌現(xiàn)和積極采用標(biāo)準(zhǔn)使藥機(jī)產(chǎn)品質(zhì)量普遍提高后的又一次發(fā)展契機(jī)，是使制藥裝備行業(yè)“八國(guó)聯(lián)軍”的產(chǎn)品統(tǒng)一在GMP規(guī)范下創(chuàng)新提高，營(yíng)造出使藥機(jī)功能進(jìn)一步完善的發(fā)展空間。
文中提及“設(shè)備GMP”，對(duì)此有如下解釋：設(shè)備GMP是藥品生產(chǎn)管理規(guī)范系統(tǒng)中的一個(gè)重要組成部分，表示制藥設(shè)備自身實(shí)施GMP的努力，也可作為行業(yè)實(shí)施GMP中的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。以下本文結(jié)合規(guī)范的有關(guān)要求和理解，討論制藥設(shè)備GMP要點(diǎn)，僅供參改。
一、GMP規(guī)范概況及設(shè)備GMP的提出
GMP源于美國(guó)FDA，其指導(dǎo)思想在于對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的控制管理，以達(dá)到藥品是“安全”的、“有效”的，實(shí)施后產(chǎn)生了良好的社會(huì)效果，并迅速地被衛(wèi)生組織WHO及其它國(guó)家、地區(qū)和制藥企業(yè)借鑒，出現(xiàn)了GMP化的趨勢(shì)，瑞士、英、日、德、中國(guó)等數(shù)十個(gè)國(guó)家都相繼頒布了或是政府行為的GMP法規(guī)，或是非法律性的規(guī)范，但無(wú)論是何種屬性的GMP，都規(guī)定得極為全面和嚴(yán)勵(lì)，迄今在制藥行業(yè)里有很強(qiáng)的性和約束性。就GMP的控制范圍看，涉及很廣，包括對(duì)人事、廠房、設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)工藝、傳遞、分析、驗(yàn)證和庫(kù)管等諸多方面，這說(shuō)明GMP是系統(tǒng)性很強(qiáng)的規(guī)范，其管理的細(xì)節(jié)不亞于全面質(zhì)量管理(TQC)。盡管它們有不少相同之處，但在性質(zhì)上有GMP是法規(guī)，而TQC是活動(dòng)的區(qū)別，嚴(yán)格嚴(yán)密是GMP的突出特點(diǎn)。
制藥設(shè)備是重要的生產(chǎn)手段，又是不可忽略的污染因素之一，這是GMP對(duì)制藥設(shè)備的一致觀點(diǎn)。WHO和FDA的GMP、CGMP(原料藥)及我國(guó)現(xiàn)行的GMP文本都將設(shè)備作為獨(dú)立章，雖論述不多，卻慨括了設(shè)計(jì)、制造、安裝、維修、使用等，如：要求“整體清潔”可理解為設(shè)備的外部、內(nèi)部，也可是一組設(shè)備，其原理性很強(qiáng)。對(duì)此個(gè)人理解，GMP主要是從藥政管理及使用的角度提出的，故多認(rèn)為是對(duì)設(shè)備使用而提出的要求，加之藥品生產(chǎn)與設(shè)備制造有行業(yè)隔斷性因素，也由于缺乏設(shè)備實(shí)施的細(xì)節(jié)，所以設(shè)備制造一直處于號(hào)召性的要求，而未能形成主動(dòng)態(tài)的局面。從制藥設(shè)備與藥品生產(chǎn)關(guān)系上分析，制藥裝備不僅關(guān)系制藥工業(yè)的現(xiàn)代化，而且設(shè)備的規(guī)格、結(jié)構(gòu)、材料、性能都對(duì)藥品生產(chǎn)有著大的影響，比如：設(shè)備規(guī)格與生產(chǎn)不配套，對(duì)原料藥生產(chǎn)來(lái)說(shuō)就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)批量由多次產(chǎn)量組合的“紙上批量”，致使藥物的混合度無(wú)法控制；又如：手動(dòng)的、半自動(dòng)的、單一功能的設(shè)備使制藥工藝不能連續(xù)而限制制藥工業(yè)的規(guī)?；?、現(xiàn)代化，這些問(wèn)題證實(shí)了設(shè)備與GMP的密切。據(jù)業(yè)內(nèi)資料反映：嚴(yán)格講，制藥生產(chǎn)能真正達(dá)到GMP規(guī)范的不多，就廠房設(shè)施、設(shè)備等硬件與制度、管理等軟件相比，硬件似乎更為主要。從GMP動(dòng)態(tài)看，今后制藥設(shè)備、密閉裝置、阻擋設(shè)施、自動(dòng)化、微機(jī)處理將作為新的內(nèi)容進(jìn)入GMP，日本已搞了“醫(yī)療器械GMP”。因此就產(chǎn)生了把制藥設(shè)備GMP內(nèi)容具體化的議題，這樣會(huì)更有易操作性，也正是此次行業(yè)搞設(shè)備GMP的本意。
隨GMP意識(shí)的增強(qiáng)，制藥廠商對(duì)設(shè)備選型更趨謹(jǐn)慎，功能全的先于功能單一的，有創(chuàng)新的先于老產(chǎn)品，外觀簡(jiǎn)潔的先于不包裝的……他們認(rèn)為價(jià)格并不代表產(chǎn)品性能及質(zhì)量的優(yōu)劣，價(jià)格始終是zui后考慮的，性能不好(耗能、污染等)其損失是長(zhǎng)時(shí)間的，可能遠(yuǎn)大于對(duì)設(shè)備的投資。怎樣的設(shè)備才算貫徹了GMP，僅靠現(xiàn)行GMP還無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)判，在此按照規(guī)范初步把設(shè)備GMP定義為：具有滿足藥物(藥品)生產(chǎn)所需的工藝功能和衛(wèi)生、安全等配套功能，設(shè)備結(jié)構(gòu)及其所用材料，不窩藏、滯留物料、不對(duì)加工的物質(zhì)形成污染、也不對(duì)生產(chǎn)以外的環(huán)境產(chǎn)生污染或影響，且易于操作、維修、清洗的設(shè)備。這僅僅是歸納不是定論，有了這個(gè)初步的定義就可以促進(jìn)設(shè)計(jì)，把GMP要領(lǐng)滲透到產(chǎn)品的制造中去。
二、貫徹制藥設(shè)備GMP要點(diǎn)的淺析
結(jié)合設(shè)備GMP的定義，那么所有的藥機(jī)產(chǎn)品就能產(chǎn)生各自的GMP控制范圍和GMP創(chuàng)新構(gòu)思空間。制藥工藝的復(fù)雜決定了設(shè)備功能的多樣化，設(shè)備的優(yōu)劣也主要反映在能否滿足使用和環(huán)境的適用性上，因此制藥設(shè)備在制藥GMP這一特定條件下的適用性要求就多于普通的機(jī)械產(chǎn)品。以下對(duì)適用性要求從幾個(gè)主要方面簡(jiǎn)述：
1 功能的設(shè)計(jì)及要求
功能指制藥機(jī)械在特定的使用和環(huán)境條件下，完成基本工藝動(dòng)作的機(jī)電運(yùn)動(dòng)功能和操作中使藥物及工作室區(qū)不被污染等輔助功能。隨著高新技術(shù)的發(fā)展、交叉領(lǐng)域新技術(shù)滲入，先進(jìn)的原理、機(jī)構(gòu)、控制方法及檢測(cè)手段的應(yīng)用，使制藥機(jī)械的功能不斷被充實(shí)和完善，但藥品生產(chǎn)對(duì)設(shè)備的要求也越來(lái)越苛刻，常規(guī)的設(shè)計(jì)已不滿足制藥中潔凈、清洗、不污染的要求，因而必須考慮改進(jìn)或增加制藥生產(chǎn)所需的功能。以下只討論與GMP有關(guān)的主要功能。
(1) 凈化功能。潔凈是GMP的要點(diǎn)之一，對(duì)設(shè)備來(lái)講包含兩層意思，即：設(shè)備自身不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境形成污染以及不對(duì)藥物產(chǎn)生污染。要達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)就須在藥品加工中，對(duì)凡藥物(藥品)暴露的、室區(qū)一般潔凈度達(dá)不到或有人機(jī)污染可能的，原則上均應(yīng)在設(shè)備上設(shè)計(jì)有凈化功能。不同場(chǎng)合的設(shè)備其要求的這一功能形式也不盡相同，如熱風(fēng)循環(huán)干燥的設(shè)備，氣流污染是zui明顯的，其空氣的凈化；洗瓶、注水機(jī)用水的潔凈度；粉碎、制粒、包衣、壓片等粉體機(jī)械，其散塵的控制；灌裝設(shè)備的防塵問(wèn)題均需采取別的凈化方法、裝置加以解決。就凈化問(wèn)題，美FDA在CGMP中建議為防止意外污染，應(yīng)盡可能考慮設(shè)備上實(shí)現(xiàn)在密閉系統(tǒng)中進(jìn)行，即“不見(jiàn)陽(yáng)光”的裝置。當(dāng)然這并不是容易做到的，但也不是不可能的，象一步制粒器將原來(lái)多臺(tái)設(shè)備、敞口生產(chǎn)的多道工序合并在一個(gè)密閉內(nèi)循環(huán)的容器設(shè)備中完成，開創(chuàng)了制藥原理與凈化需求結(jié)合的先例。凈化的方面很多，如：水、氣、塵等，某多功能提取罐設(shè)計(jì)采用電腦程控，使進(jìn)、出料全程自動(dòng)，達(dá)到操作生產(chǎn)上人機(jī)分離，除此還有自動(dòng)擠壓排渣功能(廢渣可燃燒利用)，有著與眾不同的創(chuàng)新之處，在眾多同類產(chǎn)品中顯現(xiàn)出強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)頭。由此，只要設(shè)備設(shè)計(jì)能滿足上述要點(diǎn)，合理可行，設(shè)備就具有了這種功能。
(2) 清洗功能。目前設(shè)備清洗多處于人工清洗，能原位清洗的不多，人工清洗在克服了物料間交叉污染的同時(shí)，常常容易帶來(lái)新的污染，加上設(shè)備結(jié)構(gòu)因素使之不易清洗等，這樣的事例在生產(chǎn)中反映較多。隨著對(duì)藥品純度和有效性的重視,GMP提倡的設(shè)備就地清洗(CIP)功能，將成為清洗技術(shù)的發(fā)展方面。國(guó)內(nèi)也有一些CIP報(bào)導(dǎo)實(shí)例，像某雙錐干燥機(jī)的真空排氣管與罐體回轉(zhuǎn)密封處設(shè)計(jì)的自清洗裝置；某大型料液容器設(shè)計(jì)的高壓水沖機(jī)構(gòu)；某發(fā)酵設(shè)備視鏡改進(jìn)成易清洗結(jié)構(gòu)等。對(duì)于清洗，過(guò)去制造廠不一定了解設(shè)備使用中物料變更、換批的清洗要求，往往不是忽略了該功能的設(shè)計(jì)就是不自覺(jué)地增加了設(shè)備清洗的難度，象料液加熱容器采用盤管結(jié)構(gòu)，不僅不易清洗還會(huì)增加染菌的可能，在一些認(rèn)為不會(huì)有污染的純水輸送系統(tǒng)中，從其泵體內(nèi)所發(fā)現(xiàn)的粘附物，證實(shí)了細(xì)菌生長(zhǎng)與污染的無(wú)處不在。所以GMP極其重視對(duì)制藥系統(tǒng)的中間設(shè)備、中間環(huán)節(jié)的清洗及監(jiān)測(cè)。至于清潔何處、怎樣清洗、清洗難易、清潔效果亦應(yīng)結(jié)合考慮，對(duì)需要清洗或不易于清洗的開展CIP功能聯(lián)想，這樣杰出的CIP設(shè)計(jì)就會(huì)不斷地產(chǎn)生出來(lái)。
(3) 在線監(jiān)測(cè)與控制功能。主要指設(shè)備具有分析、處理系統(tǒng)，能自動(dòng)完成幾個(gè)工步或工序工作的功能，這也是設(shè)備連線、聯(lián)動(dòng)操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)是連續(xù)性的，且工序傳輸?shù)臅r(shí)間zui短。但在目前純機(jī)械及功能單一設(shè)備多的情況下，是較難實(shí)現(xiàn)這一要求的，與此同時(shí)卻具有了擴(kuò)展這一功能的有利條件。針對(duì)這些自動(dòng)化水平不高、分散操作、靠經(jīng)驗(yàn)操作的人機(jī)參予比例大的設(shè)備，如何降低傳輸、周轉(zhuǎn)、間隔，減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露的時(shí)間，應(yīng)成為設(shè)備設(shè)計(jì)及設(shè)備改進(jìn)中重要的指導(dǎo)思想。實(shí)踐也證明了在制藥工藝流程中，設(shè)備的協(xié)調(diào)連線與在線控制功能是zui有成效的。
設(shè)備的在線功能取決于機(jī)、電、儀一體化技術(shù)的運(yùn)用，隨著工業(yè)PC機(jī)、計(jì)量、顯示、分析儀器的設(shè)計(jì)應(yīng)用，多機(jī)控制、隨機(jī)監(jiān)測(cè)、即時(shí)分析、數(shù)據(jù)顯示、記憶打印、程序控制、自動(dòng)報(bào)警等新功能使在線技術(shù)得以推廣。像洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組的人機(jī)對(duì)話控制系統(tǒng)等，使操作生產(chǎn)連續(xù)化成為可能。只要充分研究，其范圍就不只局限在生產(chǎn)線設(shè)備上了，多機(jī)組合、多工序組合、一機(jī)多能等均有望實(shí)現(xiàn)。
(4) 安全保護(hù)功能。藥物有熱敏、吸濕、揮發(fā)、反應(yīng)等不同性質(zhì)，不注意這些特性就容易造成藥物品質(zhì)的改變，這也是設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)注意的問(wèn)題。因此而產(chǎn)生了諸如防塵、防水、防過(guò)熱、防爆、防滲入、防靜電、防過(guò)載等保護(hù)功能，并且有些還要考慮在非正常情況下的保護(hù)，像高速運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備的“緊急制動(dòng)”；高壓設(shè)備的“安全閥”；粉體動(dòng)軸密封不得向藥物方面泄漏的結(jié)構(gòu)；以及無(wú)瓶止灌、自動(dòng)廢棄、卡阻停機(jī)、異物剔除等。以往的產(chǎn)品設(shè)計(jì)中較多注意對(duì)主要功能的開發(fā)，保護(hù)功能相對(duì)比較薄弱?，F(xiàn)在，在同類產(chǎn)品多、水平又基本相當(dāng)?shù)那闆r下，用戶需要更完善的功能，使很多藥機(jī)產(chǎn)品也已考慮轉(zhuǎn)向增加新功能，或?qū)Ξa(chǎn)品改進(jìn)或更新?lián)Q代，像：應(yīng)用儀器、儀表、電腦技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)設(shè)備操作中預(yù)警、顯示、處理等來(lái)代替人工和靠經(jīng)驗(yàn)的操作，完善設(shè)備的自動(dòng)操作、自動(dòng)保護(hù)功能，提高產(chǎn)品擋次，開展同類型產(chǎn)品的功能競(jìng)爭(zhēng)。
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