制藥裝備與工藝
制藥裝備與制藥工藝是相輔相存的，制藥裝備的構(gòu)成取決于制藥工藝，制藥工藝的建立又依托于制藥裝備的功能，新的制藥裝備將會(huì)誕生出新的制藥工藝，然而，縱觀國(guó)內(nèi)制藥裝備的實(shí)際情況與制藥工藝的要求可看到，尚存諸多裝備與工藝之間難以“自圓其說”的現(xiàn)象，筆者從制藥工藝要求和GMP規(guī)范等方面出發(fā)，試圖探討制藥裝備與工藝不相吻合之處。希望大家能透過現(xiàn)象看到實(shí)質(zhì)，使日后裝備的研發(fā)或工藝的改善趨于更合理性、實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性。
中國(guó)制藥裝備仿制國(guó)外產(chǎn)品的時(shí)代即將結(jié)束，中國(guó)制藥裝備將步入創(chuàng)新、提高的新時(shí)期，其關(guān)鍵之一就是制藥裝備與工藝要能相互吻合，使制藥裝備能真正體現(xiàn)制藥工藝的要求。筆者根據(jù)近年藥機(jī)博覽會(huì)所反映的制藥裝備普遍現(xiàn)狀，考察了部分相關(guān)企業(yè)，聽取了有關(guān)人士的意見，以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98）》（GMP）[1]和《中國(guó)藥典》[2]為準(zhǔn)繩，以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的文獻(xiàn)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）》[3]為依據(jù)。同時(shí)，從相應(yīng)制藥工藝的實(shí)際出發(fā)，本著“確保藥品生產(chǎn)全過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，從而使zui終產(chǎn)品的質(zhì)量達(dá)到安全、有效、均一”[4]的目的，對(duì)現(xiàn)存不相吻合處進(jìn)行了一些探討，這在cGMP所強(qiáng)調(diào)的生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)中對(duì)軟/硬件可靠性、準(zhǔn)確性、可追溯性、可說明性要求的實(shí)現(xiàn)有著特殊意義。
1部分制藥裝備的設(shè)置與制藥工藝要求不符，難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性
從嚴(yán)格意義上說，有些制藥裝備的物料傳遞、所處潔凈區(qū)域設(shè)置等處理方式與相應(yīng)工藝要求不相吻合。以粉針劑、凍干粉針劑等抗生素瓶無菌注射劑生產(chǎn)設(shè)備為例，就存在著二個(gè)問題：（1）抗生素瓶洗瓶機(jī)從zui后一次“氣洗”工序進(jìn)入隧道烘箱前的百級(jí)層流保護(hù)間了一段未被保護(hù)空間；（2）部分帶層流罩封閉式抗生素瓶分裝/加塞灌封機(jī)在裝量檢查過程與環(huán)境配套上難以確保工藝的要求。
1.1制藥裝備的設(shè)置尚存隱患難以與制藥工藝要求相吻合
抗生素瓶清洗設(shè)備常以（超聲波+氣水噴射）形式為主，其又可分立式或道軌翻轉(zhuǎn)式二種，清洗原理皆為“一超+三水三氣”，均利用超聲波空化作用產(chǎn)生具有一定能量的微激波并形成微沖流的沖擊震動(dòng)，使瓶壁的附著物脫落而達(dá)到去污的目的，并用氣水交替噴射精洗（倒沖）。從生產(chǎn)實(shí)踐中可知：通?？股仄肯雌繖C(jī)置放在10萬級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，而出瓶需在百級(jí)層流保護(hù)下進(jìn)入百級(jí)層流隧道烘箱。
基于洗瓶機(jī)均帶封閉外罩，其原始結(jié)構(gòu)決定了只有瓶子出外罩才能進(jìn)入百級(jí)層流保護(hù)再傳遞到后道，這樣的結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)瓶子zui后一次“氣洗”工序與進(jìn)入外置百級(jí)層流保護(hù)間仍有一段瓶子處10萬級(jí)空間的格局，而靠環(huán)境設(shè)置百級(jí)層流保護(hù)也無法確保此段外罩內(nèi)zui后一次“氣洗”后瓶?jī)?nèi)的不溶性微粒。因?yàn)閦ui后一次“氣洗”是吹入經(jīng)0.22μm過濾的潔凈壓縮空氣，使瓶?jī)?nèi)10萬級(jí)不溶性粒子經(jīng)“三水三氣”處理逐步過渡至1萬級(jí)～100級(jí)指標(biāo)內(nèi)，而此段封閉外罩的結(jié)構(gòu)又將zui后一次“氣洗”瓶子返回10萬級(jí)不溶性粒子控制的環(huán)境，失去了zui后一次“氣洗”的意義。然而，工藝考慮的是zui后一次“氣洗”瓶子進(jìn)入后道隧道烘箱傳送過程應(yīng)嚴(yán)格保護(hù)防止污染，這樣進(jìn)入百級(jí)層流隧道烘箱的瓶子才能確保瓶?jī)?nèi)不溶性微粒的控制，也因?yàn)橐坏┻M(jìn)入隧道烘箱中瓶口正置的瓶是無法再靠烘箱內(nèi)百級(jí)層流吹洗的。
文獻(xiàn)[4]認(rèn)為：非zui終滅菌無菌注射劑（粉針及凍干粉針）中，對(duì)洗瓶工序要求是“在傳送時(shí)，應(yīng)有防止污染的措施。”又認(rèn)為，對(duì)洗瓶效果要求是“zui終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒及細(xì)菌內(nèi)毒素符合《中國(guó)藥典》要求[4]。”但是，目前國(guó)內(nèi)洗瓶機(jī)帶封閉外罩結(jié)構(gòu)是不能嚴(yán)格確保zui后一次“氣洗”對(duì)瓶子內(nèi)不溶性微粒的控制，失去了“三次氣洗”的真正意義。其實(shí)只要在機(jī)器封閉外罩開有適當(dāng)窗口，就能吹入環(huán)境設(shè)置百級(jí)層流保護(hù)，這樣就能地詮釋洗瓶機(jī)洗凈抗生素瓶的定義。
1.2制藥裝備設(shè)置的實(shí)際難以與制藥工藝相吻合
國(guó)內(nèi)有部分帶百級(jí)層流罩封閉式抗生素瓶分裝或加塞灌封機(jī)，其目的是為了進(jìn)行全封閉潔凈生產(chǎn)。但此結(jié)構(gòu)恰與生產(chǎn)實(shí)際所背離，其原因：（1）國(guó)內(nèi)此類設(shè)備均不能自動(dòng)檢查裝量或自動(dòng)調(diào)整裝量控制，在實(shí)際生產(chǎn)中失去了全封閉的意義；（2）此類設(shè)備實(shí)際操作過程是常打開封閉門的；（3）人工取樣檢查的“樣品”一旦離開了機(jī)器百級(jí)層流就意味著報(bào)廢。文獻(xiàn)[3]認(rèn)為：無菌粉針劑生產(chǎn)中“無論是產(chǎn)品還是其他材料所暴露的區(qū)域卻都是100級(jí)潔凈區(qū)，且100級(jí)的潔凈區(qū)連續(xù)覆蓋全部分裝生產(chǎn)線并覆蓋環(huán)繞關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備”。過去采用帶百級(jí)層流罩封閉式設(shè)備外圍放置多個(gè)百級(jí)層流罩的方法，由于層流罩有尺寸規(guī)格的限制，難以恰巧覆蓋整個(gè)無菌生產(chǎn)流程，易造成百級(jí)層流盲區(qū)，有時(shí)只能采用交替增大總層流面積來保證，這樣會(huì)使無菌室層高加大，同時(shí)投資會(huì)增加。另外，操作、抽檢、調(diào)整過程仍然需要把封閉門處常開狀。
由此看來，國(guó)內(nèi)部分帶百級(jí)層流罩封閉式抗生素瓶分裝或加塞灌封機(jī)已無意義。故國(guó)內(nèi)在處理此類問題時(shí)，往往采用不帶百級(jí)層流罩的設(shè)備，并配有無菌室常用大面積百級(jí)層流外加垂直簾的方法來控制生產(chǎn)區(qū)域,這樣可確保操作、抽檢、調(diào)整等過程中，無論是產(chǎn)品還是其他材料所暴露的區(qū)域卻都處于100級(jí)潔凈區(qū)，同時(shí)也保證了取樣檢查的“樣品”也不會(huì)報(bào)廢。
1.3問題的延伸及討論
此類問題同樣反映在塑料瓶大輸液生產(chǎn)設(shè)備上，如在塑料瓶大輸液洗、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)中：粗氣洗→純化水粗洗→注射用水精洗→潔凈空氣氣洗→液體灌裝→封蓋整工藝過程置在一個(gè)半封閉罩內(nèi)，同時(shí)皆置于1萬級(jí)潔凈區(qū)域。試想，把粗氣洗→純化水粗洗放在1萬級(jí)潔凈區(qū)域是否合理？能否把整機(jī)分為二個(gè)區(qū)域有待探討。不要以為zui終滅菌的無菌注射劑zui終能滅菌，因?yàn)閦ui終灌封后不溶性粒子是無法再去除的。而制藥裝備的特殊性就是確保各個(gè)環(huán)節(jié)的安全、有效、均一，關(guān)于此點(diǎn)，此處不再詳析。
2部分制藥裝備所能達(dá)到的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于工藝要求，造成生產(chǎn)成本過高
以目前口服液制劑生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況為例，反映了口服液制劑設(shè)備所能達(dá)到的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于工藝要求，造成生產(chǎn)成本過高。其問題為：（1）滅菌干燥機(jī)箱內(nèi)潔凈空氣制備配置仍選用100級(jí)層流；（2）滅菌干燥機(jī)箱的控制仍按抗生素瓶去熱原設(shè)定“350℃持續(xù)5min”或其它控制；（3）口服液瓶的洗瓶機(jī)仍按抗生素瓶要求（一超+三水三氣）或在循環(huán)水系統(tǒng)上仍配置0.22μm過濾；（4）對(duì)zui終滅菌口服液藥品生產(chǎn)時(shí)，能否省去滅菌干燥工序？
2.1制藥裝備的配置高于制藥工藝要求所造成不相吻合
對(duì)口服液瓶進(jìn)行干燥及殺菌現(xiàn)一般采用干熱滅菌烘箱，其形式為熱空氣循環(huán)或遠(yuǎn)紅外熱輻射，前者利用干熱高溫空氣經(jīng)傳熱完成干燥和滅菌要求，后者利用吸收熱輻射實(shí)現(xiàn)干燥和滅菌要求。由于口服液瓶體厚薄均勻，故其干燥和滅菌用何種類型烘箱均可。
然而，國(guó)內(nèi)許多藥機(jī)廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機(jī)時(shí)仍設(shè)有100級(jí)層流，筆者感到這樣高于相應(yīng)工藝要求的配置，實(shí)無必要。文獻(xiàn)4對(duì)口服液制劑生產(chǎn)工藝明確規(guī)定：“口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別也不同。非zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級(jí)，zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級(jí)。”非zui終滅菌口服液體藥品與zui終滅菌口服液體藥品的工藝區(qū)別就是灌軋后的滅菌過程，可以說，口服液制劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備合理配置的定位點(diǎn)是非無菌藥品類，其zui高潔凈級(jí)別也只有10萬級(jí)。我們只有以此定位點(diǎn)為出發(fā)點(diǎn)，才能合理有效地把設(shè)備與工藝結(jié)合起來。但是，國(guó)內(nèi)許多藥機(jī)廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機(jī)時(shí)仍設(shè)有100級(jí)層流，注意這里的滅菌不是去熱原的滅菌，而是殺菌，故這樣設(shè)置增加了運(yùn)行費(fèi)用，筆者認(rèn)為無此必要。因?yàn)檐囬g工藝布局時(shí)，非zui終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬級(jí)，隧道式滅菌干燥機(jī)所采集室內(nèi)風(fēng)（或風(fēng)管的進(jìn)風(fēng)）已達(dá)10萬級(jí)，能滿足工藝要求。所以，在設(shè)備配置上，對(duì)非zui終滅菌口服液體藥品生產(chǎn)來說，在定購滅菌干燥機(jī)時(shí)就可不設(shè)過濾器或只設(shè)粗過濾器即可。而對(duì)zui終滅菌口服液體藥品生產(chǎn)來說，在定購滅菌干燥機(jī)時(shí)就更不需要設(shè)過濾器，直接進(jìn)潔凈室內(nèi)便可。
2.2制藥裝備的控制指標(biāo)高于制藥工藝要求所造成不相吻合
關(guān)于口服液瓶殺菌干燥的工藝控制指標(biāo)，在行業(yè)內(nèi)眾說紛紜，無性特定的指標(biāo)，有的套用抗生素瓶無菌注射劑的去熱原滅菌干燥指標(biāo)（350℃，持續(xù)5min）作為工藝控制指標(biāo)；有的套用安瓿無菌注射劑的去熱原滅菌干燥指標(biāo)（300℃，持續(xù)4min）作為工藝控制指標(biāo)，這些指標(biāo)是否合理值得商榷。
“口服液制劑列入非無菌藥品類，對(duì)其生產(chǎn)環(huán)境要求是：非zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級(jí)，zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級(jí)[1]”。由于口服液瓶只需殺菌干燥，不需去熱原性滅菌。所以無此必要，這一問題關(guān)系到設(shè)備配置在符合GMP要求和生產(chǎn)工藝實(shí)際要求的同時(shí)，還要考慮經(jīng)濟(jì)性和合理性。根據(jù)大多數(shù)口服液制劑生產(chǎn)廠商的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，一般口服液瓶殺菌干燥的溫度時(shí)間為250℃持續(xù)5min即可，就能達(dá)到殺菌的目的。故選用殺菌干燥溫度和持續(xù)時(shí)間并非按干燥滅菌及去熱原要求的FH值去控制，但必須通過工藝驗(yàn)證來確定。使用企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過生產(chǎn)實(shí)踐分析檢驗(yàn)和生物測(cè)定，確定符合口服液制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)確定隧道式滅菌干燥機(jī)的殺菌干燥的溫度時(shí)間，有利于節(jié)約能源和減少運(yùn)行費(fèi)用。
2.3制藥裝備的工藝工序高于制藥工藝要求所造成不相吻合
（1）口服液瓶洗瓶機(jī)的清洗方式主要有回轉(zhuǎn)氣水噴射式（三水三氣）和立式超聲波回轉(zhuǎn)氣水噴射式（一超+三水三氣）等，其共同點(diǎn)都是應(yīng)用氣水交替噴射的清洗原理，并加夾鉗反轉(zhuǎn)達(dá)到“水氣”倒沖的目的。然而，目前口服液瓶的洗瓶機(jī)仍延用抗生素瓶清洗一套（一超+三水三氣）方法似乎有些浪費(fèi)。
由上述文獻(xiàn)可知，清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其zui高潔凈級(jí)別也只有10萬級(jí)，故套用抗生素瓶清洗一套已無必要。由于現(xiàn)在口服液瓶已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91），同時(shí)瓶子在出廠時(shí)已較潔凈。有人也研究過，把現(xiàn)生產(chǎn)較干凈抗生素瓶放入改進(jìn)過的（一超+二水二氣）軌道式抗生素瓶洗瓶機(jī)清洗，清洗后的抗生素瓶經(jīng)驗(yàn)證均達(dá)到1萬級(jí)潔凈度和粉針工藝的相應(yīng)指標(biāo)，特別是清洗的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證均達(dá)到滿意結(jié)論?；诋?dāng)時(shí)（一超+三水三氣）的抗生素瓶清洗法是根據(jù)抗生素模制瓶難以清洗的實(shí)際情況而研制的，何況口服液瓶清洗的指標(biāo)遠(yuǎn)比無菌制劑中抗生素瓶的指標(biāo)要低，從節(jié)約用水與提高生產(chǎn)率的角度出發(fā)，筆者認(rèn)為口服液瓶的清洗只需（一超+二水二氣）清洗法已足夠。所以，藥機(jī)廠應(yīng)結(jié)合口服液制劑實(shí)際工藝要求出發(fā)，去研制（一超+二水二氣）的口服液瓶洗瓶機(jī)，并經(jīng)性能確認(rèn)即可。
（2）有些口服液瓶洗瓶機(jī)的配置仍按無菌制劑中抗生素瓶的要求，在循環(huán)水系統(tǒng)仍用0.22μm過濾配置，這樣配置太浪費(fèi)。由于抗生素瓶清洗中有注射用水精洗及洗后瓶需100級(jí)層流保護(hù)的要求，而口服液制劑zui高暴露工序潔凈度只有10萬級(jí)，其控制相當(dāng)于10萬級(jí)的粒子。同時(shí)口服液瓶精洗用水及配液工藝水（配液系統(tǒng)常用0.45μm的過濾）皆用純化水，故洗瓶機(jī)循環(huán)水系統(tǒng)只要配0.45μm過濾器作循環(huán)即可。
個(gè)人認(rèn)為設(shè)備的配置應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過設(shè)備性能驗(yàn)證和生產(chǎn)實(shí)踐檢驗(yàn)，去確定口服液瓶洗瓶機(jī)的相應(yīng)配置，以求節(jié)約能源和減少運(yùn)行費(fèi)用。
2.4zui終滅菌口服液藥品生產(chǎn)工藝中省去滅菌干燥機(jī)工序的探討
對(duì)大部分口服液劑產(chǎn)品來說，皆以zui終滅菌型為主，zui終須經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅（殺）菌檢漏后才出廠。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起殺菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指標(biāo)，因其后還須經(jīng)液體灌裝。由此看來，*可省去滅菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)便可，同時(shí)在洗瓶機(jī)末端再增加“氣吹”工序控制含水量就可進(jìn)入灌裝工序。同時(shí)由于口服液劑zui終需經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅菌處理（這里是殺菌，而非去熱原滅菌），故筆者認(rèn)為口服液瓶的干燥工序可省去。據(jù)悉，廣東有二家口服液生產(chǎn)廠家用“省去干燥工序”的方法生產(chǎn)口服液劑產(chǎn)品均已通過GMP驗(yàn)收。上述實(shí)踐表明，此法可行。當(dāng)然，此法有待與監(jiān)督、藥廠QA等相應(yīng)機(jī)構(gòu)溝通和協(xié)調(diào)才能形成一個(gè)實(shí)用、節(jié)能和可靠的模式，才能真正應(yīng)用于zui終滅菌口服液藥品的生產(chǎn)。
3部分制藥裝備所能達(dá)到的功能低于制藥工藝要求，易引起產(chǎn)品質(zhì)量的隱患
在滴眼劑生產(chǎn)中，現(xiàn)常用塑料瓶作為滴眼劑的包材，塑料瓶有著許多優(yōu)點(diǎn)，但也有它的特殊性，即不能像玻璃瓶一樣進(jìn)行高溫滅菌?；趪?guó)內(nèi)對(duì)塑料瓶滴眼劑生產(chǎn)缺少一個(gè)統(tǒng)一的模式，導(dǎo)致產(chǎn)生一系列不同的滴眼劑工藝和裝備的配置。從國(guó)內(nèi)塑料瓶滴眼劑的生產(chǎn)工藝和裝備的現(xiàn)狀來看，尚存制藥裝備功能低于相應(yīng)工藝要求的弊端，極易造成產(chǎn)品質(zhì)量的隱患。主要表現(xiàn)為：（1）現(xiàn)有設(shè)備的設(shè)置不能達(dá)到“灌蓋”工藝前塑瓶體的清洗、干燥和滅菌過程的工藝要求；（2）內(nèi)嘴和瓶蓋的工藝處理上沒有能與工藝要求相吻合的可靠設(shè)備。
3.1部分制藥裝備的功能低于制藥工藝要求所造成不相吻合
“滴眼劑是直接用于眼部的眼用溶液劑，雖屬于外用劑型，但質(zhì)量要求類似于注射劑，對(duì)pH、澄明度、滲透壓、無菌性等都有一定的要求。特別是用于眼用外傷的滴眼劑（包括手術(shù)用藥在內(nèi)）要求嚴(yán)格無菌”[3]。“而一般滴眼劑則要求沒有致病菌，以及按《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》與微生物限度檢查法（滴眼劑細(xì)菌數(shù)102個(gè)/ml）進(jìn)行檢驗(yàn)”[5]。由此看到，滴眼劑的生產(chǎn)有著其特殊性，而現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)實(shí)際的情況卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其要求。
目前，滴眼劑“灌蓋”工藝前的塑瓶體的清洗、干燥、滅菌生產(chǎn)普遍采用四種方法：
（1）用純化水清洗塑瓶體后直接灌蓋；
（2）用氣體滅菌后，再用純化水清洗塑瓶體后灌蓋；
（3）用純化水清洗塑瓶體，經(jīng)隧道烘箱60～80℃烘干后，再灌蓋；
（4）用純化水清洗塑瓶體，經(jīng)隧道烘箱60～80℃烘干后，再經(jīng)臭氧滅菌后“灌蓋”。
筆者感到，前三種方法存在著沒能*干燥滅菌的問題，其無法確保微生物限度，或者存在瓶子帶水分而產(chǎn)生藥物含量變化的弊端。
GMP[1]中明確指出：“供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝應(yīng)在1萬級(jí)潔凈區(qū)域；眼用藥品的暴露工序應(yīng)在10萬級(jí)潔凈區(qū)域；”這就說明：滴眼劑主要生產(chǎn)區(qū)域至少應(yīng)在10萬級(jí)潔凈區(qū)域，也就是確?？刂葡鄳?yīng)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌和沉降菌。按上述前三種的方法是難以確保滴眼劑產(chǎn)品中塵埃粒子數(shù)、浮游菌和沉降菌的指標(biāo)。
3.2沒有可靠裝備所造成的與制藥工藝要求不相吻合之處
在滴眼劑藥包材中，內(nèi)塞和外蓋的處理過程幾乎沒有特定裝備能完成清洗、干燥和滅菌工藝過程，有的只是用氣體滅菌處理一下。這些不經(jīng)洗清的內(nèi)塞和外蓋是不能確保工藝對(duì)粒子的控制要求的，因此存在著不能確保微生物限度的問題。
基于滴眼劑成品的內(nèi)塞和外蓋與藥液是直接接觸的，按照GMP[1]中要求，滴眼劑主要生產(chǎn)區(qū)域至少應(yīng)在10萬級(jí)潔凈區(qū)域，故也需要有專門的設(shè)備來處理內(nèi)塞和外蓋。關(guān)于這點(diǎn)，文獻(xiàn)[3]對(duì)滴眼劑生產(chǎn)要求：“有可能的條件下，容器在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，這樣不易受污染，也可減輕容器清洗、干燥、滅菌等處理工藝的負(fù)擔(dān)。”即當(dāng)容器不在同一生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)的話，就應(yīng)有清洗、干燥、滅菌等處理工藝來予以保證。
另外，滴眼劑塑料瓶是藥包材廠生產(chǎn)的，其并非在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，易受污染。即使滴眼劑塑料瓶是在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，吹塑成型設(shè)備的后道的潔凈空氣吹凈工序也很難確保沒有靜電吸附內(nèi)表面的粒子，這也需要有清洗工序來保證。
3.3合理的滴眼劑工藝和設(shè)置設(shè)想與探討
文獻(xiàn)[3]對(duì)滴眼劑特別指出：“藥品的質(zhì)量水準(zhǔn)當(dāng)然應(yīng)該依據(jù)藥品的不同用途和特性各自確定，但掌握的原則可以統(tǒng)一，即應(yīng)該是盡可能嚴(yán)格（必要而且充分），并可能達(dá)到。為此，在考慮制定滴眼劑質(zhì)量政策時(shí)，應(yīng)從嚴(yán)格要求的角度出發(fā)，按無菌制劑來設(shè)計(jì)工藝，并圍繞這一總的目標(biāo)，制定相關(guān)驗(yàn)證的內(nèi)容及方法。”由此看來，現(xiàn)有的滴眼劑的生產(chǎn)工藝和裝備配置大多沒有真正符合滴眼劑工藝和GMP要求的內(nèi)含。從當(dāng)前國(guó)情來看，國(guó)內(nèi)滴眼劑塑瓶藥包材生產(chǎn)廠很難達(dá)到潔凈或真正意義上能通過相應(yīng)驗(yàn)證的，其是本文所提出的源頭性問題。
國(guó)內(nèi)之所以沒有嚴(yán)格的滴眼劑工藝和可靠的滴眼劑生產(chǎn)裝備，這是因?yàn)檫@一劑型不像粉針劑會(huì)直接產(chǎn)生危及生命的質(zhì)量事故，故工藝控制較松。但隨著人們對(duì)藥品質(zhì)量要求的不斷提高，人們會(huì)對(duì)此問題引起足夠的重視。對(duì)照滴眼劑的生產(chǎn)工藝和GMP規(guī)定的要求，當(dāng)前滴眼劑生產(chǎn)將面臨著急需改進(jìn)的地方。據(jù)悉，不是滴眼劑生產(chǎn)廠家不想去改善現(xiàn)有的工藝實(shí)際狀況，而是苦于沒有合適的工藝裝備能適用于滴眼劑工藝實(shí)施。符合GMP和相應(yīng)工藝要求，一直是國(guó)內(nèi)藥機(jī)制造商的使命所在，這就需要國(guó)內(nèi)藥機(jī)制造商去開發(fā)符合滴眼劑工藝和GMP要求的裝備，從而推動(dòng)滴眼劑生產(chǎn)工藝日趨完善。對(duì)滴眼劑裝備來說，有待改進(jìn)的主要是“灌蓋”前面的瓶體、內(nèi)嘴和瓶蓋等處理工序上的問題，筆者以為可從以下思路予以改進(jìn)：
（1）瓶體處理工序
經(jīng)洗瓶機(jī)（三氣三水）的清洗吹干→裝盤→雙扉低溫真空干燥臭氧滅菌柜的干燥滅菌→“灌蓋”工序。洗瓶機(jī)可借鑒回轉(zhuǎn)式抗生素瓶清洗機(jī)（超聲波清洗是忌用的），而雙扉低溫真空干燥臭氧滅菌柜可借鑒低溫真空干燥滅菌柜，再加入臭氧裝置即可，此類設(shè)備國(guó)內(nèi)已有。也可用洗瓶機(jī)（三氣三水）的清洗吹干→裝盤→再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌柜滅菌→“灌蓋”工序。
（2）內(nèi)嘴和瓶蓋處理工序上
經(jīng)水氣交換沖擊式清洗機(jī)清洗、干燥和滅菌→“灌蓋”工序。這里水氣交換沖擊式清洗機(jī)可借鑒水氣交換沖擊式全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)，只要把蒸汽滅菌改為臭氧滅菌即可，其能在一機(jī)中完成內(nèi)嘴和瓶蓋的清洗、干燥和滅菌工藝。同樣也可以用水氣交換沖擊式清洗機(jī)進(jìn)行清洗干燥→裝盤→再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌柜滅菌的“灌蓋”工序。
4部分制藥裝備的結(jié)構(gòu)不能達(dá)到清洗、消毒或滅菌的工藝要求
國(guó)內(nèi)有部分無菌原料藥粉碎與混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)本身是難以*清洗、消毒或滅菌的，當(dāng)這些粉碎與混合設(shè)備在無菌原料生產(chǎn)應(yīng)用時(shí)，是難以有效達(dá)到驗(yàn)證要求的，現(xiàn)以無菌生產(chǎn)用的混合機(jī)為例進(jìn)行討論。
有部分原料藥的制備過程中常需混合處理，在無菌原料藥的混合操作中常遇到混合設(shè)備(除料斗式混合機(jī))的容器不能拆卸而無法*清洗和有效滅菌的問題。然而，對(duì)非無菌原料藥來說，容器內(nèi)部清洗手工還是能達(dá)到清洗驗(yàn)證要求的，并采用加入酒精來消毒方法也是可行的，但對(duì)無菌原料藥來說，此法則有違工藝要求。問題的癥結(jié)出在混合容器的不可拆與不能有效滅菌上，況且現(xiàn)在混合機(jī)還鮮有能達(dá)到CIP/SIP的。
倘若，無菌原料藥的質(zhì)量控制再嚴(yán)格一點(diǎn)，這種不能有效滅菌的方法將不能應(yīng)對(duì)，更談不上能貼近c(diǎn)GMP可說明性和可追溯性的要求。因?yàn)椋谖墨I(xiàn)[3]中指出：“無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區(qū)別于非無菌原料藥的兩大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的zui重要項(xiàng)目之一。由于無菌原料藥絕大部分在以后的制劑加工中不再做滅菌或其它處理的無菌藥品，其生產(chǎn)環(huán)境和使用設(shè)備與GMP中對(duì)該類藥品加工工藝和環(huán)境的要求是一致的。”同時(shí)，要求“無菌原料生產(chǎn)設(shè)備清洗中漂洗檢測(cè)項(xiàng)目中，不溶性微粒為＞10μm和＜25μm的不溶性微?？刂圃?0個(gè)/ml以下，且無＞25μm的不溶性微粒。[3]”zui關(guān)鍵一點(diǎn)是文獻(xiàn)[3]認(rèn)為：“無菌原料藥生產(chǎn)工藝中所使用的設(shè)備是直接接觸藥品的，在生產(chǎn)前對(duì)它們的滅菌通常是用蒸汽在線進(jìn)行，再用福爾馬林噴霧方法將環(huán)境與將設(shè)備的外表滅菌。”這就對(duì)混合設(shè)備提出了至少能方便拆卸清洗的要求，也就是與物料直接接觸零件應(yīng)能*方便的拆卸。同樣，無菌環(huán)境使用設(shè)備至關(guān)重要的要求就是清洗后的滅菌，通常滅菌的方法有濕熱、干熱、濾過、輻射及環(huán)氧乙烷滅菌法等，其中zui有效和直接的方法是濕熱和干熱滅菌。對(duì)設(shè)備來說，就是與物料直接接觸零件應(yīng)能*滅菌。由此看來，不可拆洗或不帶CIP/SIP功能的混合設(shè)備是難以滿足工藝要求的。可見，尋覓可方便清洗和滅菌的混合設(shè)備在無菌原料藥生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用中尤為重要。 2i[1] FP,4‑
5部分制藥裝備的結(jié)構(gòu)難以完成真正意義上的工藝驗(yàn)證及質(zhì)量控制
國(guó)內(nèi)尚存部分無菌原料藥生產(chǎn)中選用粉碎機(jī)作zui終粉碎的實(shí)例，當(dāng)其用于無菌原料藥生產(chǎn)時(shí)會(huì)出現(xiàn)二個(gè)問題：（1）設(shè)備本身難以確保不溶性微?？刂频尿?yàn)證；（2）設(shè)備本身難以滿足藥品的熱敏性要求。
5.1部分制藥裝備難以確保驗(yàn)證
在粉碎機(jī)內(nèi)的粉碎過程中起主要作用力的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內(nèi)齒圈、外齒圈，外圈碰撞環(huán)）及剪切擠壓粉碎，正因?yàn)檫@種顆粒與靶板間存在著嚴(yán)重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸的零件磨損嚴(yán)重，從而產(chǎn)生粉碎過程的不溶性雜質(zhì)和金屬顆粒污染的現(xiàn)象。特別是現(xiàn)有的粉碎機(jī)與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼，其材質(zhì)表面硬度相對(duì)其它金屬較低，而粉碎機(jī)的動(dòng)齒圈以3000～4000r/min速度從事粉碎，極易產(chǎn)生金屬微粒。
“不溶性微粒的污染的控制是無菌原料生產(chǎn)中zui難控制的一項(xiàng)指標(biāo)，每個(gè)無菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須在一定的范圍內(nèi)，即＞10μm和＜25μm的不溶性微粒應(yīng)控制在300個(gè)/g以下，而＞25μm的不溶性微粒應(yīng)控制在30個(gè)/g以下。而不溶性微粒的來源在生產(chǎn)過程中有四個(gè)方面，即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)[3][4]。”為了確保對(duì)不溶性微粒污染的控制就必須嚴(yán)格控制各個(gè)環(huán)節(jié)，特別是設(shè)備控制尤為重要。若設(shè)備不加以控制的話，物料不僅會(huì)受到不溶性微粒的污染，而且還會(huì)受到金屬顆粒的污染。
5.2部分制藥裝備難以確保產(chǎn)品質(zhì)量
“發(fā)熱”現(xiàn)象，其是由高速運(yùn)動(dòng)所引起的顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓粉碎的特性決定，故粉碎機(jī)粉碎過程的發(fā)熱現(xiàn)象難以避免。因此，在對(duì)粉碎設(shè)備的選擇中，應(yīng)考慮到粉碎機(jī)的這種熱量對(duì)物料粉碎效果的影響。尤其是無菌原料藥生產(chǎn)中大多數(shù)物料具有熱敏性，過高熱量會(huì)使藥品發(fā)生變色變質(zhì)，此外原料藥生產(chǎn)中還有熔點(diǎn)低、易熔化或易粘結(jié)的物料，過高的溫度將嚴(yán)重影響粉碎效果和加速熱效性。有文獻(xiàn)研究表明，在粉碎機(jī)的粉碎過程中，輸入的能量只有少量輸給物料表面，大部分能量轉(zhuǎn)化為熱量。當(dāng)轉(zhuǎn)速越高，輸入的能量加大，熱量上升高。
雖說，粉碎機(jī)粉碎物料均系瞬間通過絲網(wǎng)出料，但不可避免有少量物料滯留在粉碎腔室內(nèi)，當(dāng)類似無菌原料藥熔點(diǎn)較低的物料，在粉碎過程中將導(dǎo)致變軟、變色甚至熔化，嚴(yán)重時(shí)粉碎后得到的產(chǎn)品不是粉體，而是粘連在一起的“熔質(zhì)”。為確保無菌原料藥生產(chǎn)質(zhì)量能真正做到*，粉碎機(jī)在無菌原料藥生產(chǎn)中應(yīng)用還應(yīng)慎重。
6藥包材、制藥裝備和工藝的三者不相吻合性探討
在某種意義上，制藥裝備、工藝與藥包材三者之間構(gòu)筑了制藥工藝的生產(chǎn)過程，互為關(guān)聯(lián)，其中任一者的變化都會(huì)涉及到整個(gè)藥品質(zhì)量的變化，而藥包材起著承上啟下的作用。從目前藥包材的實(shí)際來看，還存在著3個(gè)問題：（1）藥包材的標(biāo)準(zhǔn)混亂，非標(biāo)的藥包材充斥藥品市場(chǎng)而引起產(chǎn)品生產(chǎn)無法標(biāo)準(zhǔn)化；（2）藥包材出廠是否有統(tǒng)一潔凈標(biāo)準(zhǔn)？實(shí)際出廠藥包材則是各顯神通，導(dǎo)致把藥包材的潔凈標(biāo)準(zhǔn)都?jí)涸谒帍S設(shè)備上；（3）藥包材（特別塑料類容器）的制造過程潔凈控制良莠不一，導(dǎo)致藥廠設(shè)備配置過于復(fù)雜。
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6.1藥包材的標(biāo)準(zhǔn)混亂，非標(biāo)的藥包材充斥藥品市場(chǎng)產(chǎn)品生產(chǎn)無法標(biāo)準(zhǔn)化
由于國(guó)內(nèi)藥包材的形式多變，標(biāo)準(zhǔn)制定與實(shí)施卻相應(yīng)滯后，導(dǎo)致現(xiàn)有藥包材缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而使得較多非標(biāo)的藥包材頻頻進(jìn)入正常藥品生產(chǎn)中。以口服液劑的藥包材為例，基于現(xiàn)期口服液瓶蓋子的多樣性，使得軋蓋過程中設(shè)備難以控制其密封性和破損率，這與蓋子材質(zhì)、尺寸公差等與瓶肩的配合有關(guān)。而現(xiàn)在蓋子的多變性，使得軋蓋設(shè)備難以完成對(duì)其的涵蓋，這樣很難對(duì)其密封性進(jìn)行有效的控制。同樣，非標(biāo)藥包材涉及的范圍也很大，如凍干型膠塞外型有單叉、雙叉、三叉、四叉、異形，隔離體有月牙形、線形等，導(dǎo)氣槽有與瓶徑內(nèi)孔相通、多個(gè)導(dǎo)氣槽不與內(nèi)孔相通等結(jié)構(gòu)形狀，外形復(fù)雜且千變?nèi)f化，其比表面積比抗生素膠塞大很多，有些膠塞還存在“死角”。這樣多變的凍干型膠塞對(duì)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)來說，難以有一個(gè)清洗標(biāo)準(zhǔn)可實(shí)施，也難以與現(xiàn)存的工藝要求相吻合。
6.2藥包材出廠潔凈標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致藥廠設(shè)備配置功能過多
國(guó)內(nèi)藥包材常有出廠初處理的環(huán)節(jié)，但也有部分藥包材出廠時(shí)根本不處理，且生產(chǎn)環(huán)境和出廠標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致相應(yīng)清洗類設(shè)備還需配置初處理功能，造成了設(shè)備成本和能耗過高。
以用于無菌制劑中抗生素瓶和膠塞為例，國(guó)內(nèi)有的藥包材廠家出廠時(shí)均已初處理（初洗），出廠標(biāo)準(zhǔn)能達(dá)到一定潔凈度，但有的藥包材廠家出廠時(shí)未經(jīng)初處理，對(duì)此，國(guó)內(nèi)如實(shí)施強(qiáng)行的標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)給制藥裝備設(shè)計(jì)和制造上帶來諸多不便，如膠塞清洗機(jī)和抗生素瓶洗瓶機(jī)均置有“初洗”工序，但因藥包材進(jìn)貨渠道不同，就可能造成已經(jīng)初洗的藥包材“洗過再洗”造成浪費(fèi)能源，而有的產(chǎn)品卻又難以洗凈（從某種意義上說，膠塞是越洗越“糟”）。因此，如果藥包材有了統(tǒng)一出廠標(biāo)準(zhǔn)的話，此二類制藥裝備就能去除“初洗”工序使設(shè)備而變得更為簡(jiǎn)潔和節(jié)能。
6.3藥包材（特別塑料類容器）的制造過程潔凈度控制不一，導(dǎo)致不相吻合
以塑料瓶滴眼劑外包材為例，國(guó)外的滴眼劑容器制造是在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，主要是采用潔凈的塑料粒子，粒子的純度、潔凈度、靜電等指標(biāo)上都能通過標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)收，其可方便地在相應(yīng)級(jí)別環(huán)境級(jí)別下完成瓶體、內(nèi)嘴和瓶蓋的生產(chǎn)，并經(jīng)吹洗和氣體滅菌進(jìn)入“灌蓋”工序。以我國(guó)的國(guó)情而言，目前尚難做到，主要還存在三大問題：一是沒有國(guó)產(chǎn)潔凈的塑料粒子；二是大多滴眼劑的產(chǎn)量低，用自行吹塑成型設(shè)備來制瓶，成本高；三是國(guó)內(nèi)沒有能通過驗(yàn)證的生產(chǎn)相應(yīng)潔凈與滅菌的滴眼劑塑瓶的專業(yè)廠家。這樣會(huì)導(dǎo)致滴眼劑對(duì)藥包材處理設(shè)備設(shè)置過多，特別是不溶性粒子控制較難，文獻(xiàn)[3]對(duì)滴眼劑生產(chǎn)認(rèn)為，“有可能的條件下，容器在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，這樣不易受污染，也可減輕容器清洗、干燥、滅菌等處理工藝的負(fù)擔(dān)。”筆者認(rèn)為，滴眼劑塑料瓶外包材制造廠在整個(gè)生產(chǎn)過程中應(yīng)有潔凈度要求，以全面控制產(chǎn)品潔凈度要求，然后經(jīng)初處理，套上幾個(gè)外包，藥包材進(jìn)藥品生產(chǎn)區(qū)域拆除外包后經(jīng)滅菌后即可直接生產(chǎn)。
同樣方法亦可運(yùn)用于塑料瓶大輸液的藥包材的處理，此處不再贅述。
7結(jié)論
本文通過若干個(gè)實(shí)例探討了當(dāng)前存在的制藥裝備與制藥工藝不相吻合處的問題，主要類型有：制藥裝備的設(shè)置與制藥工藝要求不符，難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性；制藥裝備所能達(dá)到的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于制藥工藝要求，造成生產(chǎn)成本過高；制藥裝備所能達(dá)到的功能低于制藥工藝要求，易引起產(chǎn)品質(zhì)量的隱患；現(xiàn)有的制藥裝備的結(jié)構(gòu)不能達(dá)到清洗、消毒或滅菌的工藝要求；現(xiàn)有的制藥裝備的結(jié)構(gòu)難以完成真正意義上的工藝驗(yàn)證及質(zhì)量控制；藥包材、制藥裝備和工藝的三者不相吻合。
這些問題有人會(huì)認(rèn)為是“小題大做”，其實(shí)不然，因?yàn)橹扑幯b備的實(shí)施過程應(yīng)確保藥品zui終產(chǎn)品的質(zhì)量安全、有效、均一，這也是制藥裝備特殊性的體現(xiàn)。筆者之所以這樣“小題大做”，目的使制藥裝備廠商和藥廠設(shè)備使用者能從中能窺見到所存在問題實(shí)質(zhì)，使今后裝備研發(fā)或工藝改善更趨于合理性、實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性。
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