固體制劑生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量對制藥設(shè)備的要求
一、 美國制藥行業(yè)對驗證工作的GMP要求
原則：
●在產(chǎn)品制造、包裝、檢驗及分發(fā)過程中的關(guān)鍵工藝過程，相關(guān)的廠房、空調(diào)、設(shè)備、 分析方法等需要驗證。
●所有對相關(guān)廠房、設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)該考慮到滿足和符合產(chǎn)品驗證的要求。
設(shè)備：
● 在生產(chǎn)、包裝過程中使用的設(shè)備應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)（Qualification）。
●公用工程/空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。
●通常固體口服制劑需要驗證/確認(rèn)的設(shè)備（但不限定如下）： 制粒機(jī) 過篩機(jī) 混粉機(jī) 壓片機(jī) 包衣機(jī)清潔設(shè)備 提升機(jī) 地磅 包裝設(shè)備 空調(diào)系統(tǒng) 壓縮空氣系統(tǒng) 水系統(tǒng)
二、 設(shè)備確認(rèn)/驗證的要求
1、 制藥企業(yè)在工廠的設(shè)計階段，必須考慮到GMP的各種原則和具體的要求，包括驗證的要求。
2、 因為制藥設(shè)備是藥品生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)備，GMP對設(shè)備有專門的要求。對設(shè)備供應(yīng)商選擇的主要原則：
●供應(yīng)商在此以前提供此類設(shè)備的經(jīng)驗?zāi)芊癖ＷC在安裝、培訓(xùn)和試車給予全面的支持。
● 供應(yīng)商的信譽。
●供應(yīng)商提供的技術(shù)培訓(xùn)水平。
● 能否在供應(yīng)商所在地進(jìn)行設(shè)備性能測試。
●同類設(shè)備不同廠家的比較。
●是否了解GMP。
●成本、交貨期等等。
3、 設(shè)備的確認(rèn)/驗證通常是由供應(yīng)商、安裝單位、本工廠有關(guān)人員共同參與下，按照的設(shè)定的方案進(jìn)行確認(rèn)工作。
● 確認(rèn)/驗證方案準(zhǔn)備（文件工作）。
● IQ--安裝確認(rèn)：機(jī)器設(shè)備的安裝符合GMP要求、安全要求及供貨單位的有關(guān)要求，相 應(yīng)的技術(shù)說明書及維修手冊齊全并已存檔。
● OQ--運行確認(rèn)：設(shè)備運行達(dá)到規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)，相應(yīng)的管理程序要建立。
● PQ--HVAC（加熱通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)），Compressed Air System（壓縮空氣系統(tǒng)），Water System（水系統(tǒng)）
● Process Validation--所有相關(guān)制造過程的設(shè)備，通過工藝驗證結(jié)果以證實設(shè)備技術(shù)指標(biāo) 的實際性、可行性。
4、 以壓片機(jī)為例：
● IQ目標(biāo)：安裝確認(rèn)的目的是確保壓片機(jī)的安裝符合供應(yīng)商及使用單位的各項要求。（設(shè) 備鑒定，制造商的規(guī)格，采購標(biāo)準(zhǔn)，安裝定位要求）
● OQ目標(biāo)：運行確認(rèn)的目的是證明壓片機(jī)的各項功能符合技術(shù)指標(biāo)及使用的要求，操作及 控制系統(tǒng)將按照已建立技術(shù)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。
● 有關(guān)文件準(zhǔn)備--SOP，維修手冊等
● 設(shè)備維修、保養(yǎng)、校正
● 運行測試要求：
a、安全系統(tǒng)測試 根據(jù)各設(shè)備的特點制定安全測試要求
b、傳動裝置測試 正常條件下、測試低速、中速、高速
c、斷電 斷電5－10秒，再啟動，觀察記錄壓片控制系統(tǒng)
d、壓力控制裝置 確認(rèn)自動調(diào)節(jié)填料深度、剔片、壓片機(jī)短時間超出規(guī)定范圍的能力
e、空白片試運行 設(shè)定低速、中速、高速，取樣檢測片重差異、硬度、厚度。
5、 以混粉機(jī)為例：
安裝確認(rèn)：按照所批準(zhǔn)的方案進(jìn)行確認(rèn)
● 設(shè)備的鑒定資料
● 安裝的要求
● 制造商的技術(shù)規(guī)格
● 用戶的訂貨要求
● 確認(rèn)設(shè)備的主要部件
● 公用工程的要求 通過安裝確認(rèn)，須草擬SOP 運行確認(rèn)
● 運行確認(rèn)的方案
● 設(shè)備的必須資料維修校正手冊等
● 制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程
● 運行測試
a、 安全系統(tǒng)測試--根據(jù)各設(shè)備的情況制定安全測試要求
b、 控制板功能測試--操作混粉機(jī)的正常運行、緩慢、停止等
c、 傳動系統(tǒng)測試--記錄空載運行速度、重復(fù)正常裝載時的運行情況，制定可接收標(biāo)準(zhǔn)
d、 加料系統(tǒng)測試--按照文件要求逐條確認(rèn)是否符合設(shè)計指標(biāo)
e、 空白物料試運行--以空白物料的運行評價設(shè)備
三、 生產(chǎn)工藝過程驗證流程圖
●制訂驗證方案 1、 由本廠某部門起草，質(zhì)保及有關(guān)部門會簽，廠長批準(zhǔn)。 2、 驗證方案包括以下內(nèi)容： 2－1. 目標(biāo) 2－2. 范圍 2－3. 參考資料 2－4. 相關(guān)設(shè)備及過程參數(shù)、檢驗方法 2－5. 生產(chǎn)工藝過程 2－6. 穩(wěn)定性試驗 制訂驗證方案應(yīng)考慮以下主要因素：
● 原輔料晶型/粒度/工藝路線對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響。
● 設(shè)備型號/性能對質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的影響。
● 生產(chǎn)工藝條件的設(shè)定應(yīng)考慮有效性和重復(fù)性。 以片劑生產(chǎn)過程的驗證為例：
Ⅰ.目標(biāo)
Ⅱ.范圍 SQRT(n+1)
Ⅲ.設(shè)備 Ⅳ.詳細(xì)生產(chǎn)過程描述
Ⅴ.驗證程序
1． 制粒 取樣：5個點 檢驗：水份，粒徑分布 可接收的指標(biāo)，根據(jù)工藝要求而定。 2． 混粉（驗證混粉時間的合理性） 取樣時：5個點
（或 取樣） 檢查項目：水份、含量均勻度、粒徑分布或顏色均勻度等。 可接收標(biāo)準(zhǔn)：視具體要求而定。 （如果設(shè)計混合條件，可考慮不同混合時間取樣）
3． 壓片（設(shè)定壓片所需的條件） 取樣：方法1）－設(shè)定從每15分鐘取樣直至300分鐘 方法2）－開始，1/4，2/4，3/4，終點 檢查項目：外觀、片重差異、硬度、厚度、崩解度、脆碎度、含量可接收指標(biāo)：按具體工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而定。
4． 包衣（設(shè)定包衣條件）
取樣：根據(jù)工藝而定。 檢查項目：外觀AQL 崩解、干燥失重、硬度 片重差異可接收指標(biāo)：內(nèi)定
5． 成品分析 按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。驗證報告、結(jié)論
驗證報告、結(jié)論
● 概述
● 驗證評價
－可接收標(biāo)準(zhǔn)
－數(shù)據(jù)統(tǒng)計（按照驗證方案對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計，能否達(dá)到可接收指標(biāo)）
● AQL檢查
●成品分析報告
● 結(jié)論 RSD計算： （片重差異，含量均勻性需計算RSD，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）
再驗證程序
☆ 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料，主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時以及生產(chǎn)一定周期后，重新再驗證。
☆ 主要原料供應(yīng)商的改變。
☆ 驗證方案
☆ 驗證報告 回顧性驗證（Retrospective Validation）
☆ 收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)過程和生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)：
1． 至少評價20個批號。
2． 統(tǒng)計分析所有的組份和數(shù)據(jù)。
3． 比較主要步驟的差異性。
4． 穩(wěn)定性狀況。
5． 計算控制限度并作圖
6． 小結(jié)。
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