純化水、注射用水（純蒸汽）系統(tǒng)驗證方案
1、主題內(nèi)容
本方案制定了純化水、注射用水（純蒸汽）的驗證方法及標準。
2、適用范圍
本方案適用于純化水、注射用水（純蒸汽）的驗證。
3、引用標準
《藥品生產(chǎn)驗證指南》2003年版
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1998年版
4 職責
設(shè)備工程部：負責水系統(tǒng)設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認及各設(shè)備的文件確認，并負責起草水系統(tǒng)的SOP及系統(tǒng)維護保養(yǎng)規(guī)程，生產(chǎn)用水系統(tǒng)的運行和請驗；質(zhì)量管理部：負責系統(tǒng)的監(jiān)測及驗證的結(jié)果評價、文件檢查，并匯總整理驗證報告。
5 內(nèi)容
5.1 化水、注射用水處理系統(tǒng)和純蒸汽系統(tǒng)的流程圖
5.2純化水系統(tǒng)的驗證
5.3.1 純化水系統(tǒng)設(shè)計確認
由設(shè)計單位或設(shè)備工程部、質(zhì)量管理部進行純化水系統(tǒng)設(shè)計確認。由設(shè)備工程部、質(zhì)量管理部對設(shè)計單位設(shè)計的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計參數(shù)進行確認。
5.3.2 純化水系統(tǒng)的安裝確認
5.3.2.1 純化水系統(tǒng)安裝確認所需要的文件。
5.3.2.1.1 純化水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程及質(zhì)量控制圖、系統(tǒng)管網(wǎng)圖。
5.3.2.1.2 水處理設(shè)備及管路的開箱、安裝和調(diào)試驗收記錄。
5.3.2.1.3 各設(shè)備及儀器、儀表的合格證明文件及說明書。
5.3.2.1.4 貯罐、過濾器、管路等關(guān)鍵設(shè)備的材質(zhì)證明書。
5.3.2.1.5 儀器、儀表的檢定記錄及報告。
5.3.2.1.6 純化水系統(tǒng)標準操作規(guī)程及清洗、消毒及維護崗位SOP和相關(guān)記錄。
5.3.2.1.7 關(guān)鍵焊接部位及管道焊縫探傷報告及管道試壓記錄。
5.3.2.1.8 貯罐及管道清洗鈍化記錄。
5.3.2.2 純化水系統(tǒng)安裝確認的主要內(nèi)容
5.3.2.2.1 純化水設(shè)備及管道的安裝確認
機器設(shè)備安裝后，對照設(shè)計圖紙和供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計及規(guī)范。純化水處理裝置主要有：砂濾器、碳濾器、精濾器、水泵、反滲透裝置、貯水罐等，檢查項目有電氣、連接管道、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水過濾器等的安裝及連接情況并記錄。
5.3.2.2.2 對貯水容器（貯水罐）的基本要求。
5.3.2.2.2.1 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。
5.3.2.2.2.2 貯水罐上安裝0.22mm疏水性聚四氟乙烯的通氣過濾器（呼吸器），并做完整性試驗。
5.3.2.2.2.3 排水閥采用不銹鋼隔膜閥。
5.3.2.2.3 對純化水輸送泵的基本要求
5.3.2.2.3.1 316L不銹鋼（浸水部分），電拋光鈍化處理。
5.3.2.2.3.2 衛(wèi)生夾頭做連接件。
5.3.2.2.3.3 潤滑劑采用純化水本身。
5.3.2.2.3.4 可*排除積水。
5.3.2.2.4 對管路及分配系統(tǒng)的基本要求
5.3.2.2.4.1 采用316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。
5.3.2.2.4.2 管道采用熱熔式氬弧焊焊接，應(yīng)用去離子水進行試壓，試驗壓力為工作壓力的1.5倍，并不低于0.3MPa，應(yīng)無滲漏。
5.3.2.2.4.3 閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。
5.3.2.2.4.4 管道的傾斜度確保*排除存水。
5.3.2.2.4.5 管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐，使用點閥門處的“盲管”段長度，不得大于6倍管徑。
5.3.3 純化水系統(tǒng)的運行確認
純化水系統(tǒng)的運行確認是為證明該系統(tǒng)是否能達到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，運行的工作如下。
5.3.3.1 系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測
5.3.3.1.1 檢查純水處理各個設(shè)備的運行情況。逐個檢查所有設(shè)備，如砂濾器、碳濾器、精濾器、水泵、反滲透裝置運行是否正常，檢查電壓、電流、蒸汽、供水壓力等。
5.3.3.1.2 測定設(shè)備的參數(shù)。通過化驗分析每個設(shè)備進出口處的水質(zhì)來確定該設(shè)備的去除率、效率、產(chǎn)量，看是否達到設(shè)計要求。
5.3.3.1.2.1 取樣點
應(yīng)至少進行如下點的取樣檢測：飲用水、一級反滲透前、一級反滲透后、二級反滲透后、純化水貯罐。
5.3.3.1.2.1 產(chǎn)水量的要求
*級反滲透產(chǎn)水不低于2.8T/h，第二級反滲透產(chǎn)水不低于2T/h。
5.3.3.1.3 檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門及密封圈。
5.3.3.1.4 檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)。
5.3.3.1.5 檢查閥門和控制裝置工作是否正常。
5.3.3.2 純化水水質(zhì)的預(yù)先測試分析
在正式開始純化水檢測（驗證）之前，在二級反滲透后取樣，對純化水水質(zhì)進行化學(xué)指標及微生物指標的檢測，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決。
5.3.4 純化水系統(tǒng)的檢測（驗證）
純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，記錄日常操作的參數(shù)，然后進行監(jiān)測。
5.3.4.1 純化水的初期驗證
純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求安裝、調(diào)試、運轉(zhuǎn)正常后即可進行驗證。驗證需3周，包括3個驗證周期，每個驗證周期為一周（7天），共計21天。
5.3.4.1.1 取樣頻次
5.3.4.1.1.1 純化水貯水罐，在3個周期內(nèi)天天取樣。
5.3.4.1.1.2 總送水口，總回水口，天天取樣，并記錄水溫。
5.3.4.1.1.3 各使用點，每個驗證周期取水一次，共3次（重新取樣除外）。記錄使用點水溫。
5.3.4.1.2 純化水合格標準
應(yīng)符合Q00C001 《水質(zhì)量標準》對純化水的要求。
5.3.4.1.3 重新取樣
由于取樣、化驗等因素影響，有時會出現(xiàn)個別點水質(zhì)不合格的現(xiàn)象，這時必須考慮重新取樣化驗。
5.3.4.1.3.1 不合格的使用點再取一次樣。
5.3.4.1.3.2 重新化驗不合格的指標。
5.3.4.1.3.3 重測該指標必須合格。
5.3.4.1.4 純化水貯罐清洗、消毒方法驗證
5.3.4.1.4.1 文件要求：純化水貯罐消毒、清洗標準操作規(guī)程。
5.3.4.1.4.2 純化水貯罐所用消毒劑消毒效果驗證：模擬純化水貯罐消毒程序，在消毒劑中枯草芽孢桿菌使終濃度為100個/ml左右，按規(guī)定方法及時間滅菌完成后，用膜過濾法進行消毒劑中枯草芽孢桿菌殘留量檢查，應(yīng)無菌生長。
5.3.4.1.4.3 純化水貯罐消毒方法驗證：消毒前對純化水貯罐水樣進行取樣測定微生物。按規(guī)定程序消毒后對淋洗用純化水及zui終淋洗水進行取樣測定微生物，zui終淋洗水中微生物數(shù)量不得高于淋洗用純化水中微生物數(shù)量。
5.3.4.1.4.4 純化水貯罐清洗方法驗證
5.3.4.1.4.4.1 于純化水貯罐內(nèi)壁均勻噴灑1μg/ml核黃素，按規(guī)定程序進行清洗，清洗完成后用紫外燈照射貯罐內(nèi)壁，應(yīng)無熒光。
5.3.4.1.4.4.2 對純化水貯罐消毒后按規(guī)定程序進行淋洗，對淋洗用純化水及zui終淋洗水進行pH及電導(dǎo)率測定，兩者應(yīng)*（符合注射用水標準）。
5.3.4.2 純化水的后期驗證（回顧性分析）
純化水的后期驗證應(yīng)根據(jù)日常監(jiān)控計劃（見下表）完成取樣和測試。該階段緊接著初期驗證，持續(xù)一年時間。積累所有數(shù)據(jù)后，對數(shù)據(jù)進行偏差分析，并對各指標進行趨勢分析，對一年的運行情況進行總結(jié)、評價，并追加到初期驗證的報告中。
1、主題內(nèi)容
本方案制定了純化水、注射用水（純蒸汽）的驗證方法及標準。
2、適用范圍
本方案適用于純化水、注射用水（純蒸汽）的驗證。
3、引用標準
《藥品生產(chǎn)驗證指南》2003年版
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1998年版
4 職責
設(shè)備工程部：負責水系統(tǒng)設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認及各設(shè)備的文件確認，并負責起草水系統(tǒng)的SOP及系統(tǒng)維護保養(yǎng)規(guī)程，生產(chǎn)用水系統(tǒng)的運行和請驗；質(zhì)量管理部：負責系統(tǒng)的監(jiān)測及驗證的結(jié)果評價、文件檢查，并匯總整理驗證報告。
5 內(nèi)容
5.1 化水、注射用水處理系統(tǒng)和純蒸汽系統(tǒng)的流程圖
5.2純化水系統(tǒng)的驗證
5.3.1 純化水系統(tǒng)設(shè)計確認
由設(shè)計單位或設(shè)備工程部、質(zhì)量管理部進行純化水系統(tǒng)設(shè)計確認。由設(shè)備工程部、質(zhì)量管理部對設(shè)計單位設(shè)計的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計參數(shù)進行確認。
5.3.2 純化水系統(tǒng)的安裝確認
5.3.2.1 純化水系統(tǒng)安裝確認所需要的文件。
5.3.2.1.1 純化水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程及質(zhì)量控制圖、系統(tǒng)管網(wǎng)圖。
5.3.2.1.2 水處理設(shè)備及管路的開箱、安裝和調(diào)試驗收記錄。
5.3.2.1.3 各設(shè)備及儀器、儀表的合格證明文件及說明書。
5.3.2.1.4 貯罐、過濾器、管路等關(guān)鍵設(shè)備的材質(zhì)證明書。
5.3.2.1.5 儀器、儀表的檢定記錄及報告。
5.3.2.1.6 純化水系統(tǒng)標準操作規(guī)程及清洗、消毒及維護崗位SOP和相關(guān)記錄。
5.3.2.1.7 關(guān)鍵焊接部位及管道焊縫探傷報告及管道試壓記錄。
5.3.2.1.8 貯罐及管道清洗鈍化記錄。
5.3.2.2 純化水系統(tǒng)安裝確認的主要內(nèi)容
5.3.2.2.1 純化水設(shè)備及管道的安裝確認
機器設(shè)備安裝后，對照設(shè)計圖紙和供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計及規(guī)范。純化水處理裝置主要有：砂濾器、碳濾器、精濾器、水泵、反滲透裝置、貯水罐等，檢查項目有電氣、連接管道、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水過濾器等的安裝及連接情況并記錄。
5.3.2.2.2 對貯水容器（貯水罐）的基本要求。
5.3.2.2.2.1 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。
5.3.2.2.2.2 貯水罐上安裝0.22mm疏水性聚四氟乙烯的通氣過濾器（呼吸器），并做完整性試驗。
5.3.2.2.2.3 排水閥采用不銹鋼隔膜閥。
5.3.2.2.3 對純化水輸送泵的基本要求
5.3.2.2.3.1 316L不銹鋼（浸水部分），電拋光鈍化處理。
5.3.2.2.3.2 衛(wèi)生夾頭做連接件。
5.3.2.2.3.3 潤滑劑采用純化水本身。
5.3.2.2.3.4 可*排除積水。
5.3.2.2.4 對管路及分配系統(tǒng)的基本要求
5.3.2.2.4.1 采用316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。
5.3.2.2.4.2 管道采用熱熔式氬弧焊焊接，應(yīng)用去離子水進行試壓，試驗壓力為工作壓力的1.5倍，并不低于0.3MPa，應(yīng)無滲漏。
5.3.2.2.4.3 閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。
5.3.2.2.4.4 管道的傾斜度確保*排除存水。
5.3.2.2.4.5 管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐，使用點閥門處的“盲管”段長度，不得大于6倍管徑。
5.3.3 純化水系統(tǒng)的運行確認
純化水系統(tǒng)的運行確認是為證明該系統(tǒng)是否能達到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，運行的工作如下。
5.3.3.1 系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測
5.3.3.1.1 檢查純水處理各個設(shè)備的運行情況。逐個檢查所有設(shè)備，如砂濾器、碳濾器、精濾器、水泵、反滲透裝置運行是否正常，檢查電壓、電流、蒸汽、供水壓力等。
5.3.3.1.2 測定設(shè)備的參數(shù)。通過化驗分析每個設(shè)備進出口處的水質(zhì)來確定該設(shè)備的去除率、效率、產(chǎn)量，看是否達到設(shè)計要求。
5.3.3.1.2.1 取樣點
應(yīng)至少進行如下點的取樣檢測：飲用水、一級反滲透前、一級反滲透后、二級反滲透后、純化水貯罐。
5.3.3.1.2.1 產(chǎn)水量的要求
*級反滲透產(chǎn)水不低于2.8T/h，第二級反滲透產(chǎn)水不低于2T/h。
5.3.3.1.3 檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門及密封圈。
5.3.3.1.4 檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)。
5.3.3.1.5 檢查閥門和控制裝置工作是否正常。
5.3.3.2 純化水水質(zhì)的預(yù)先測試分析
在正式開始純化水檢測（驗證）之前，在二級反滲透后取樣，對純化水水質(zhì)進行化學(xué)指標及微生物指標的檢測，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決。
5.3.4 純化水系統(tǒng)的檢測（驗證）
純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，記錄日常操作的參數(shù)，然后進行監(jiān)測。
5.3.4.1 純化水的初期驗證
純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求安裝、調(diào)試、運轉(zhuǎn)正常后即可進行驗證。驗證需3周，包括3個驗證周期，每個驗證周期為一周（7天），共計21天。
5.3.4.1.1 取樣頻次
5.3.4.1.1.1 純化水貯水罐，在3個周期內(nèi)天天取樣。
5.3.4.1.1.2 總送水口，總回水口，天天取樣，并記錄水溫。
5.3.4.1.1.3 各使用點，每個驗證周期取水一次，共3次（重新取樣除外）。記錄使用點水溫。
5.3.4.1.2 純化水合格標準
應(yīng)符合Q00C001 《水質(zhì)量標準》對純化水的要求。
5.3.4.1.3 重新取樣
由于取樣、化驗等因素影響，有時會出現(xiàn)個別點水質(zhì)不合格的現(xiàn)象，這時必須考慮重新取樣化驗。
5.3.4.1.3.1 不合格的使用點再取一次樣。
5.3.4.1.3.2 重新化驗不合格的指標。
5.3.4.1.3.3 重測該指標必須合格。
5.3.4.1.4 純化水貯罐清洗、消毒方法驗證
5.3.4.1.4.1 文件要求：純化水貯罐消毒、清洗標準操作規(guī)程。
5.3.4.1.4.2 純化水貯罐所用消毒劑消毒效果驗證：模擬純化水貯罐消毒程序，在消毒劑中枯草芽孢桿菌使終濃度為100個/ml左右，按規(guī)定方法及時間滅菌完成后，用膜過濾法進行消毒劑中枯草芽孢桿菌殘留量檢查，應(yīng)無菌生長。
5.3.4.1.4.3 純化水貯罐消毒方法驗證：消毒前對純化水貯罐水樣進行取樣測定微生物。按規(guī)定程序消毒后對淋洗用純化水及zui終淋洗水進行取樣測定微生物，zui終淋洗水中微生物數(shù)量不得高于淋洗用純化水中微生物數(shù)量。
5.3.4.1.4.4 純化水貯罐清洗方法驗證
5.3.4.1.4.4.1 于純化水貯罐內(nèi)壁均勻噴灑1μg/ml核黃素，按規(guī)定程序進行清洗，清洗完成后用紫外燈照射貯罐內(nèi)壁，應(yīng)無熒光。
5.3.4.1.4.4.2 對純化水貯罐消毒后按規(guī)定程序進行淋洗，對淋洗用純化水及zui終淋洗水進行pH及電導(dǎo)率測定，兩者應(yīng)*（符合注射用水標準）。
5.3.4.2 純化水的后期驗證（回顧性分析）
純化水的后期驗證應(yīng)根據(jù)日常監(jiān)控計劃（見下表）完成取樣和測試。該階段緊接著初期驗證，持續(xù)一年時間。積累所有數(shù)據(jù)后，對數(shù)據(jù)進行偏差分析，并對各指標進行趨勢分析，對一年的運行情況進行總結(jié)、評價，并追加到初期驗證的報告中。
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