茶堿

茶堿是甲基嘌呤類(lèi)藥物。具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。該化學(xué)結(jié)構(gòu)中（左圖）的嘌呤環(huán)上7位N上的H換為“-CH3"，是復(fù)方阿司匹林的成分之一。茶堿血漿濃度20mg/L即有毒性反應(yīng)表現(xiàn)；達(dá)到30～40mg/L可引起嚴(yán)重中毒反應(yīng)?！緳z查】有關(guān)物質(zhì) 取該品，加流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，作為對(duì)照溶液；另取茶堿和可可堿各適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中各含10μg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。

主要成分/茶堿

茶堿（Theophylline）

別名為：二氧二甲基嘌呤；1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮；1,3-二甲基黃嘌呤;水合茶葉堿；茶葉堿；茶堿/1,3-二甲基黃嘌呤；1,3-二甲黃嘌呤

英文名稱(chēng)： Theophylline

英文別名： 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin

CAS號(hào)： 58-55-9

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： cp

分子式: C7H8N4O2

分子量： 180.16

EINECS號(hào)： 200-385-7

InChI：InChI=1/C7H10N4O2/c1-10-5-4(8-3-9-5)6(12)11(2)7(10)13/h3-5H,1-2H3,(H,8,9)

危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xn,T,F,Xi

危險(xiǎn)類(lèi)別碼：22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38

安全說(shuō)明：7-16-36/37-45-36-26

風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明 R22Harmful if swallowed.吞食有害。

危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)：UN 2811 6.1/PG 3

密度：1.62g/cm3

熔點(diǎn)：270-274℃

沸點(diǎn)：390.1°C at 760 mmHg

閃點(diǎn)：189.7°C

蒸汽壓：2.72E-06mmHg at 25°C

儲(chǔ)存條件： 2-8°C

溶解度： 0.1 M HCl: soluble

水溶解性：8.3 g/L (20 ºC)

外觀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦。

溶解性質(zhì)：常溫下溶于水 (1：120)、乙醇(1：18)、氫氧化堿液、氨水、稀鹽酸和稀硝酸中 。

用途：茶堿是甲基嘌呤類(lèi)藥物。具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用。治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。

主要應(yīng)用

【藥物毒理】茶堿的藥理作用與血濃度有關(guān)。而其有效血濃度安全范圍很窄，如血濃度10～20μg/ml時(shí)擴(kuò)張支氣管，超過(guò)20 μg/ml即能引起毒性反應(yīng)。口服吸收不穩(wěn)定，其在體內(nèi)廓清影響因素多，且個(gè)體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。一次用量過(guò)大，或靜脈注射速度過(guò)快，或反復(fù)用藥其作用積累，均有發(fā)生過(guò)量中毒的可能。而且有時(shí)中毒癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，甚至誤診為原有疾病本身所致；并因此錯(cuò)誤地進(jìn)一步加大茶堿用量，釀成嚴(yán)重中毒。感染可影響茶堿代謝，增加血中濃度，以至達(dá)中毒水平。其他能提高茶堿血濃度的因素有：肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、代謝性酸中毒、高熱、女性、年幼、年邁和肥胖等。有人強(qiáng)調(diào)老年人靜脈注射氨茶堿易致中毒，故不宜給老年人靜脈注射此藥。

【茶堿中毒】

1．輕度中毒：嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動(dòng)等。

2．中度中毒：除上述反應(yīng)外，出現(xiàn)心前區(qū)不適、心悸、心律失?；蚝粑灰?guī)則等。

3．重度中毒：可有室性心動(dòng)過(guò)速、精神失常、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。

【急救處理】無(wú)特殊解毒療法，主要采取支持療法和對(duì)癥療法。

1．清除毒物

1．口服中毒者盡早洗胃，洗胃液可用1：5000高錳酸鉀溶液；導(dǎo)瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。

2．中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；樹(shù)脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小時(shí)即可，療效比血液透析快。

3．反復(fù)大劑量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小時(shí)服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使體內(nèi)茶堿清除加快1倍。

2．對(duì)癥治療

1．腹脹、嘔吐者可肌內(nèi)注射或靜脈注射新斯的明1 mg；也可肌內(nèi)注射甲氧氯普胺10mg。

2．興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時(shí)可用地。

3．心律失常應(yīng)根據(jù)具體類(lèi)型選用藥物，如室性心律失?？捎?，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。

4．低血壓時(shí)可肌內(nèi)注射或靜脈滴注升壓藥如間羥胺。

5．吸氧。

3．中毒患者治療期間禁用三磷腺苷。

【用法與用量】

1.茶堿片：①常用量，口服1次0.1～0.2g，每日0.3～0.6g；②極量，口服每次0.3g，每日1g。

2.茶堿控釋片：口服1次0.1～0.2g，每日0.2～0.4g。

3.茶堿緩釋片：口服，本品不可壓碎或咀嚼，只能沿劃痕掰開(kāi)。成人或12歲以上小兒，起始劑量為0.2～0.4g，每日1次，晚間用100ml開(kāi)水送服。劑量視病情和療效調(diào)整，但日量不超過(guò)0.9g，分2次服用。

4.茶堿控釋膠囊：口服，吞服整個(gè)膠囊，或?qū)⒛z囊中的小丸倒在半食匙溫水中吞服。每l2小時(shí)1次，成人，1次0.2～0.3g。兒童，1～9歲，每次0.1g，9～l2歲，每次0.2g，12～16歲，每次0.2g。

【制劑與規(guī)格】

1.茶堿片：0.1g。

2.茶堿控釋片：0.1g。

3.茶堿緩釋片：①0.1g；②0.4g(按無(wú)水茶堿計(jì)算)。

4.茶堿控釋膠囊：①0.1g；②0.3g。

【不良反應(yīng)】茶堿的毒性常出現(xiàn)在血清濃度為15～20μg/ml，特別是在治療開(kāi)始，早期多見(jiàn)的有、嘔吐、易激動(dòng)、失眠等，當(dāng)血清濃度超過(guò)20μg/ml，可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，血清中茶堿超過(guò)40μg/ml，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，嚴(yán)重的甚至呼吸、心跳停止致死。

【藥理作用】該品對(duì)呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用機(jī)理比較復(fù)雜，過(guò)去認(rèn)為通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量提高所致。實(shí)驗(yàn)認(rèn)為茶堿的支氣管擴(kuò)張作用部分是由于內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結(jié)果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對(duì)抗腺嘌呤等對(duì)呼吸道的收縮作用。茶堿能增強(qiáng)膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無(wú)力時(shí)作用更顯著，因此有益于改善呼吸功能。

【藥動(dòng)學(xué)】口服易被吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為4～7小時(shí)，每日口服一次，體內(nèi)茶堿血藥濃度可維持在治療范圍內(nèi)(5～20μg/ml)達(dá)12小時(shí)，血藥濃度相對(duì)較平穩(wěn)。蛋白結(jié)合率約60%。t1/2新生兒(6個(gè)月內(nèi))>24小時(shí)，小兒(6月以上)(3.7±1.1)小時(shí)，成人(不吸煙并無(wú)哮喘者)(8.7±2.2)小時(shí)，吸煙者(一日吸1～2包)4～5小時(shí)。該品主要在肝臟代謝，由尿排出，其中約10%為原形物。

【相互作用】

1．地爾硫、維拉帕米可干擾茶堿在肝內(nèi)的代謝，與該品合用，增加該品血藥濃度和毒性。

2．西咪替丁可降低該品肝清除率，合用時(shí)可增加茶堿的血清濃度和(或)毒性。

3．某些抗菌藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、喹諾酮類(lèi)的依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，尤以紅霉素和依諾沙星為著，當(dāng)茶堿與上述藥物伍用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。

4．加快茶堿的肝清除率；，兩者血漿中濃度均下降，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。

5．與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。

6．與美西律合用，可減低茶堿清除率，增加血漿中茶堿濃度，需調(diào)整劑量。

7．黃嘌呤類(lèi)藥并用，可增加其作用和毒。

注意事項(xiàng) 

1．與其他茶堿緩釋制劑一樣，該品不適用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或急性支氣管痙攣發(fā)作的患者。

2．應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度，以保證zui大的療效而不發(fā)生血藥濃度過(guò)高的危險(xiǎn)。

3．腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過(guò)55歲特別是男性和伴發(fā)慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持續(xù)發(fā)熱患者。使用某些藥物的患者及茶堿清除率減低者，在停用合用藥物后，血清茶堿濃度的維持時(shí)間往往顯著延長(zhǎng)。應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量或延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間。

4．茶堿制劑可致心律失常和(或)使原有的心律失常惡化；患者心率和(或)節(jié)律的任何改變均應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和研究。

5．低氧血癥、高血壓或者消化道潰瘍病史的患者慎用該品。

6．對(duì)該品過(guò)敏的患者，活動(dòng)性消化潰瘍和未經(jīng)控制的驚厥性疾病患者禁用。

7．該品可通過(guò)胎盤(pán)屏障，也能分泌入乳汁，隨乳汁排出，孕婦、產(chǎn)婦及哺乳期婦女慎用。