富馬酸酮替芬中間體

富馬酸酮替芬中間體

中文同義詞: 甲哌噻庚酮;克脫吩;哌啶環(huán)庚酮;噻喘酮;噻哌酮;酮替芬;4,9-二氫-4-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H-苯并[4,5]環(huán)庚[1,2-b]噻吩-10-酮富馬酸鹽;富馬酸酮替芬 
英文名稱: Ketotifen fumarate  富馬酸酮替芬中間體
英文同義詞: 10h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10-one,4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-pipe;hc20-511fumarate;zaditen;4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9h)-one hydrogen fumarate;4,9-DIHYDRO-4-(1-METHYL-4-PIPERIDINYLIDENE-10H-BENZO[4,5]CYCLOHEPTA[1,2-B]THIOPHEN-10-ONE) FUMARATE;KETOTIFEN FUMARATE;KETOTIFEN FUMARATE SALT;4,9-dihydro-4-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-10H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene-10-one fumarate 
CAS號: 34580-14-8 
分子式: C23H23NO5S 
分子量: 425.5 
EINECS號: 252-100-0  

用途  抗組胺藥，平喘藥，用于預(yù)防、治療支氣管炎哮喘。過敏性鼻炎
 藥理作用 富馬酸酮替芬的藥理學(xué)效應(yīng)較為復(fù)雜，其在哮喘和兒童哮喘的防治中取得了一定的效果，但其藥理學(xué)的詳細(xì)機(jī)制至今仍未搞清。從目前的研究狀況來看，富馬酸酮替芬防治哮喘和兒童哮喘的藥理學(xué)機(jī)制主要包括以下幾方面：
1.拮抗炎性介質(zhì)：臨床研究證實富馬酸酮替芬可以有效地抑制組胺誘發(fā)的支氣管痙攣，其作用強(qiáng)度與Azelastine相似，提示富馬酸酮替芬有較強(qiáng)的組胺拮抗效應(yīng)。近代研究表明富馬酸酮替芬還可拮抗白細(xì)胞三烯、血小板激活因子等炎性介質(zhì)，因此可以認(rèn)為酮體芬是一種可以拮抗多種炎性介質(zhì)的藥物，這可能是其防治哮喘和兒童哮喘的主要機(jī)制之一。
2.肥大細(xì)胞/ 嗜堿粒細(xì)胞膜保護(hù)效應(yīng)：富馬酸酮替芬的藥理研究已證實可以抑制肥大細(xì)胞/嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺、白細(xì)胞三烯和血小板激活因子等炎性介質(zhì)，提示其具有較強(qiáng)的肥大細(xì)胞/嗜堿粒細(xì)胞膜保護(hù)效應(yīng)。 這可能是富馬酸酮替芬具有預(yù)防和治療哮喘和兒童哮喘雙重性質(zhì)的主要機(jī)制。
3.抑制氣道內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤：富馬酸酮替芬可以抑制嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的氣道浸潤，其機(jī)制目前尚不清楚。
4.調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性：富馬酸酮替芬可通過調(diào)節(jié)CD4+和CD8+ 淋巴細(xì)胞的釋放活性來抑制體內(nèi)IgE的合成。富馬酸酮替芬抑制IgE合成的機(jī)制和上述二種機(jī)制決定了富馬酸酮替芬的氣道抗炎效應(yīng)。
5.其他效應(yīng)：一些研究表明富馬酸酮替芬可以逆轉(zhuǎn)*應(yīng)用β2-受體激動劑引起的β2-受體低調(diào)節(jié)和增加氣道的β2-受體密度，并可以增強(qiáng)β2-受體激動劑的作用。某些研究還表明富馬酸酮替芬具有鈣離子通道阻斷效應(yīng)。  
臨床應(yīng)用 富馬酸酮替芬用于臨床防治哮喘和兒童哮喘已有20余年的歷史，是一種集預(yù)防和治療于一體的防治哮喘和兒童哮喘的藥物，特別是酮替酚曾作為兒童哮喘和兒童哮喘的*控制藥物曾在許多國家廣泛使用，自80年代初期富馬酸酮替芬就已在西歐、亞洲和我國用于哮喘和兒童哮喘的防治，但21世紀(jì)以來，每年的使用量在逐年減少。由于該藥有一定的中樞神經(jīng)抑制副作用，目前口服片劑仍然未能獲得FDA的批準(zhǔn)，所以一直沒有進(jìn)入美國市場，僅僅富馬酸酮替芬滴眼劑（ZADITOR）在1999年獲FDA批準(zhǔn)。zui近的研究表明酮替酚對哮喘的有效性尚需要進(jìn)一步研究，加上富馬酸酮替芬對學(xué)齡兒童困倦會影響學(xué)習(xí)成績，對嬰幼兒則可影響智力的發(fā)育，又可影響緩釋茶堿的代謝而影響茶堿的抗炎作用，故WHO下屬的GINA不*富馬酸酮替芬在防治兒童哮喘和兒童哮喘中應(yīng)用。但從臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看，富馬酸酮替芬是一種適合在發(fā)展中國家和廣大農(nóng)村地區(qū)使用的價格便宜的，對哮喘和兒童哮喘有一定療效的抗過敏藥物。  
副作用 富馬酸酮替芬的zui大副作用是嗜睡感或疲倦無力等中樞神經(jīng)抑制效應(yīng)，這種副作用在成人較為明顯，是臨床使用受到限制的主要原因之一，其嗜睡感或疲倦無力可以降低哮喘和兒童哮喘患者的生活質(zhì)量。通常在連續(xù)服用1-4周后，中樞神經(jīng)抑制的副作用可明顯減輕甚至逐漸消失。臨床觀察發(fā)現(xiàn)與茶堿類藥物合用可以減輕富馬酸酮替芬的中樞神經(jīng)抑制作用，并可抵消茶堿類藥物的中樞神經(jīng)興奮作用，但有無協(xié)同抗炎作用需要進(jìn)一步觀察。臨床觀察證實兒童服用富馬酸酮替芬通常沒有明顯的中樞神經(jīng)抑制作用，僅僅可以引起患兒注意力不集中，即使給予成人劑量也是如此，其機(jī)制尚不清楚。wood等經(jīng)過對哮喘和兒童哮喘患者連續(xù)口服兩年的臨床觀察證實，*服用富馬酸酮替芬未發(fā)現(xiàn)有其他嚴(yán)重副作用，對肝、腎功能和周圍血細(xì)胞計數(shù)均無影響，亦不易產(chǎn)生耐藥性，一般在連續(xù)口服富馬酸酮替芬六周后可以開始逐漸撤減支氣管解痙劑或糖皮質(zhì)激素，*治療后中斷治療亦未發(fā)現(xiàn)反跳現(xiàn)象。因此對該藥物的綜合評價是，富馬酸酮替芬是一種有中樞神經(jīng)抑制作用（該副作用可逐漸適應(yīng)），相對安全有效的、具有一定抗炎性質(zhì)、價格低廉的抗喘藥物。由于至今未能獲得FDA的批準(zhǔn)，故臨床上應(yīng)慎用。  
抗反應(yīng)藥 富馬酸酮替芬又稱甲哌噻庚酮、噻哌酮、薩地酮、噻喘酮、 酮替酚，是一種同時具有三環(huán)和哌啶結(jié)構(gòu)的強(qiáng)力抗反應(yīng)藥，其特點(diǎn)是兼有很強(qiáng)的組胺H1受體的拮抗作用和抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)釋放的作用。能抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的多種介質(zhì)的釋放，包括慢反應(yīng)物質(zhì)及其他活性物質(zhì)的釋放，對鈣離子有拮抗作用，抑制磷酸二酯酶，使肥大細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加。抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用和炎癥反應(yīng)，其作用比撲爾敏強(qiáng)10倍，且具*，較色甘酸鈉強(qiáng)。富馬酸酮替芬對Ⅰ型和Ⅲ型反應(yīng)均有治療作用。血峰濃度2～3小時，半衰期22小時，60%經(jīng)尿排泄， 40%經(jīng)糞排泄，兒童較成人排泄快，*治療不產(chǎn)生耐藥性，中斷治療無反跳現(xiàn)象。
生產(chǎn)方法  由氫化偶氮苯與丁基丙二酸二乙酯環(huán)合而得。將氫化偶氮苯、丁基丙二酸二乙酯、甲醇鈉和亞硫酸鈉一起加熱，劇烈回流1.5h，生在保泰松鈉鹽，再用乙酸酸化得到保泰松。 
類別 有毒物質(zhì) 
毒性分級 高毒 
急性毒性 口服-大鼠 LD50: 245 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 270 毫克/公斤 
刺激數(shù)據(jù) 眼睛-兔 100 毫克 中度 
可燃性危險特性 熱分解排出有毒氮氧化物煙霧 
儲運(yùn)特性 庫房通風(fēng)低溫干燥; 與食品原料分開存放 
滅火劑 水, 二氧化碳, 干粉, 泡沫. 
安全信息 
危險品標(biāo)志  Xn,T 
危險類別碼  36/37/38-20/21/22-42/43-45 
安全說明  36/37/39-26-45-22-53 
危險品運(yùn)輸編號  3249 
RTECS號 UQ8225000 
HazardClass  6.1(b) 
PackingGroup  III

化學(xué)性質(zhì) 本品為類白色(或微黃色)結(jié)晶狀粉末，無臭、味苦,略溶于水和乙醇，極易溶于甲醇，極微溶于。
熔點(diǎn):191～195℃
干燥失重:≤0.5%
有關(guān)物質(zhì):≤1.0%
熾燒殘渣:≤0.1%
包裝：1KG鋁箔袋
單價：8050/KG

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