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CCS Chemistry川大：不對稱催化研究，加速抗菌劑產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程 | 前沿用戶報道
抗菌劑能限制細(xì)菌、病毒等繁殖生長，具有抑菌和殺菌性能。常見的有益生菌、綠茶和蜂蜜等。但其抗菌作用有限，耐熱性較差，殺菌率低，不能廣泛長效使用且數(shù)量很少。所以，新型抗菌劑的合成研究逐漸興起并發(fā)展。其中，尤以惡唑烷酮類化合物為典型代表。第一個惡唑烷酮類抗菌藥2000年4月在美國批準(zhǔn)上市，這意味著惡唑烷酮類化合物在臨床上得到廣泛應(yīng)用。
雖然同屬惡唑烷酮骨架的化合物，惡唑烷-4-酮的合成與研究卻很少得到關(guān)注。隨著近年來健康意識的提升與疫情的雙重影響，人們對抗菌劑的需求日益增多，抗菌種類也不斷在各個領(lǐng)域中應(yīng)用延伸。惡唑烷-4-酮作為具有抗菌活性的手性惡唑烷酮類化合物，進(jìn)入研究人員的視野。若能通過化學(xué)方法進(jìn)行制備合成，不僅會拓寬抗菌劑的種類，甚至還有望進(jìn)一步解決國內(nèi)抗菌劑產(chǎn)業(yè)化問題，可謂是新興的儲備力量。
01 不對稱催化合成手性惡唑烷-4-酮化合物
惡唑烷-4-酮通常存在于氧代酰胺的 Norrish II 型轉(zhuǎn)化混合物中，其占比不高，因而產(chǎn)量偏低，導(dǎo)致發(fā)展前景受阻。近年來由 Maggers、Yoon 和 Bach 報道的手性路易斯酸催化合成研究進(jìn)展引起了專家的注意。受此啟發(fā)，四川大學(xué)馮小明院士課題組首次嘗試使用手性路易斯酸催化氧代酰胺 Norrish II 型轉(zhuǎn)化反應(yīng)，并合成α-惡唑烷酮化合物(手性惡唑烷-4-酮化合物)，且產(chǎn)量較高！這為研究人員進(jìn)一步推動惡唑烷-4-酮化合物在抗菌活性方面的研發(fā)應(yīng)用，奠定了堅實的第一步。相關(guān)文章已發(fā)表在CCS Chemistry。
02 光譜檢測，確認(rèn)催化效果
要想使用手性路易斯酸催化合成手性α-惡唑烷酮，首先要確保此類催化劑的加入不會影響后續(xù)的轉(zhuǎn)化進(jìn)程。因此研究人員對加入催化劑前后底物的發(fā)射光譜分別做了檢測。如下圖所示，加入催化劑后，底物的發(fā)射光譜較之前整體發(fā)生輕微藍(lán)移(a)，同時強(qiáng)度有所增加(b)。此時，底物依然具備Norrish II型轉(zhuǎn)化的條件，后續(xù)可繼續(xù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
圖一 加入催化劑前后底物的發(fā)射光譜
03 產(chǎn)量升級，底物種類繁多
四川大學(xué)馮院士課題組以苯基α-氧代酰胺1a作為模版底物，在 -20 ℃、藍(lán)光照射下，不斷對轉(zhuǎn)化反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，最終以 92% 的總收率、98% 的 ee 值得到目標(biāo)產(chǎn)物，力證催化效應(yīng)對產(chǎn)量提升的優(yōu)勢作用。
不僅如此，馮院士課題組還對底物的多樣性、普適性做了研究。他們嘗試將底物苯環(huán)替換成其它雜環(huán)，也獲得不錯的結(jié)果。圖二展示了部分成功轉(zhuǎn)化的底物可選項，其廣泛的適用性表現(xiàn)令人贊嘆。這也意味著惡唑烷-4-酮具備了產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)的可能性。
圖二 部分底物擴(kuò)展表
04 選對工具，事半功倍
在這項研究中，研究人員使用了 FluoroMax 高靈敏一體式熒光光譜儀。研究小組成員湛博士也分享了一些儀器使用心得，比如溶劑選擇一定要達(dá)到色譜純，不然對測定結(jié)果影響很大；熒光、磷光在常溫測不出來的時候，要去嘗試在低溫下進(jìn)行測定，不管測出來的是熒光信號還是磷光信號，在光反應(yīng)中對機(jī)理的解釋都有很大的幫助，對提高文章質(zhì)量和深度也有很大幫助。
湛博士坦言：“不要覺得光譜測定太麻煩，想發(fā)高水平的文章，這是不可避免的，拿到實驗結(jié)果后自己會有很大成就感，大大提升自信心。有了這些光譜儀器的幫助，我們的研究才會變得更加容易，文章更有深度。”
實驗室中的 FluoroMax 高靈敏一體式熒光光譜儀
05 寫在最后
作為抗菌劑新秀，沿襲 2-惡唑烷酮抗菌藥的成功之路，手性惡唑烷-4-酮因其在催化反應(yīng)下高達(dá) 98% 的產(chǎn)率，有望在不遠(yuǎn)的將來實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化量產(chǎn)，為人類疾病的治療再添有力的儲備力量。
任何一種新型藥物的面世都必將歷經(jīng)數(shù)載風(fēng)雨，科研成績也絕非一蹴而就之事，需要科技工作者們經(jīng)年累月的深耕。進(jìn)程雖緩，但無畏險阻、堅實有力的走好每一步，是每一位科研人不滅的信念。
文獻(xiàn)信息
Chiral Lewis Acid-Catalyzed NorrishType II Cyclization to Synthesizeα-Oxazolidinones viaEnantioselective Protonation
署名作者
Tangyu Zhan, Liangkun Yang, Qiyou Chen, Rui Weng, Xiaohua Liu* & Xiaoming Feng*
課題組介紹
馮小明院士課題組成立以來主要從事新型手性催化劑的設(shè)計合成、不對稱催化反應(yīng)、手性藥物和生理活性化合物的高效高選擇性合成研究。課題組以廉價易得的氨基酸為原料，設(shè)計合成了多種新型手性配體和催化劑，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，實現(xiàn) 了60 多類重要的不對稱反應(yīng)?，F(xiàn)已在 Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal. 等國際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表SCI論文480多篇。
如果您對本研究中使用的產(chǎn)品感興趣，歡迎掃描二維碼留言，我們的工程師將會及時為您答疑解惑。
供稿：馮小明院士課題組
編輯：Fanny
排版：Cecilia
審核：Joanna、Lucy