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泰州市金泰制藥機(jī)械有限公司
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頭孢菌素類藥物中間體GCLE和GCLH的合成技術(shù)
2006-7-17 閱讀(9192)
楊藝虹，張珩，楊建設(shè)
（武漢化工學(xué)院，湖北武漢 430073）
前言
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類抗生素的新型中間體原料，其化學(xué)名為7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯（p—methoxybenzy卜7一phenylacet—amido-3-chloromethyl-3-cephem一4一carboxylate，簡(jiǎn)稱GCLE）和7一苯乙酰氨-3-氯甲基頭孢烷烯酸二苯甲酯（dipheny1methy1 —7一pheny1acet-amido一3一ch1oromethy1—3一cephem-4一carboxylate，簡(jiǎn)稱GCLH），它們是繼7-ACA（7-氨基頭孢烷烯酸），7一ADCA，（7-氨基-3-去乙酰氧基頭抱烷烯酸）和頭孢茵素C之后合成頭孢菌素藥物的又一類新型頭孢菌素母核中間體原料，其結(jié)構(gòu)式見圖1。
由于GCLE和GCLH分子中3一位氯甲基活性基團(tuán)的存在，為合成3一位含有不同基團(tuán)取代的頭孢菌素類抗生素提供了較便宜的合成原料及較簡(jiǎn)捷的合成方法。GCLE和GCLH是由日本的大冢制藥公司首先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并推上市場(chǎng)， 目前國(guó)內(nèi)已有少數(shù)廠家少量生產(chǎn)GCLE，但生產(chǎn)工藝仍存在問題，生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)品質(zhì)量較差，國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用的GCLE和GCLH原料主要依靠進(jìn)口。因此，研究GCLE的合成方法及工藝，提高質(zhì)量，降低其成本，使其自給自足是當(dāng)務(wù)之急。GCLE和GCLH的合成主要是以青霉素為原料，按兩種方法合成：（1）擴(kuò)環(huán)后鹵代法；（2）擴(kuò)環(huán)前氯代法。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)（1）法的研究報(bào)道較多，而（2）法主要多見日本文獻(xiàn)研究報(bào)道， 日本既是采用（2）法生產(chǎn)GCLE和GCLH，其生產(chǎn)能力已達(dá)300t／a左右。
1擴(kuò)環(huán)后鹵代法
GCLE和GCLH的合成主要以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化，氧化，擴(kuò)環(huán)，還原和氯化制得，其合成路線見圖2。
1．1酯化反應(yīng)
將青霉素鉀鹽與對(duì)甲氧基氯芐，在Et3N等有機(jī)胺和Bu4NBr作用下，以N，N一_二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷為溶劑，加熱回流6h，經(jīng)后處理可制得青霉素對(duì)甲氧基芐酯。也可將青霉素鉀鹽與對(duì)甲氧基氯芐，在干燥的DMF溶劑中，以碘化鉀催化，于5 0—55℃下攪拌反應(yīng)3h后，再經(jīng)處理可制得青霉素G對(duì)甲氧基芐酯。也可將二苯基氯甲烷與Et3N加入青霉素的乙腈溶液中，于5 0℃反應(yīng)8 h，可得青霉素二苯
甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于
下一步反應(yīng)。
1．2氧化反應(yīng)
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑。 也可用無機(jī)氧化劑及有機(jī)過氧化物進(jìn)行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應(yīng)的青霉素亞砜羧酸酯，收率達(dá)90％以上_5I 。如將青霉素G鉀鹽用廉價(jià)的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4-5的酸性范圍，溫度在0～5℃進(jìn)行氧化反應(yīng)2~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應(yīng)可采用不同的反應(yīng)次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強(qiáng)，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應(yīng)可連續(xù)進(jìn)行，總收率可達(dá)80％以上。
的乙腈溶液中，于5 0℃反應(yīng)8 h，可得青霉素二苯甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于下一步反應(yīng)。
1．2氧化反應(yīng)
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑；也可用無機(jī)氧化劑進(jìn)行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應(yīng)的青霉素亞砜羧酸酯，收率達(dá)90％以上。如將青霉素G鉀鹽用廉價(jià)的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4"5的酸性范圍，溫度在0～5℃進(jìn)行氧化反應(yīng)2--~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應(yīng)可采用不同的反應(yīng)次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強(qiáng)，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應(yīng)可連續(xù)進(jìn)行，總收率可達(dá)80％以上。酯，收率為56％～73％。也可將制得的環(huán)外亞甲基頭孢烷酸亞砜酯溶在DMF溶劑中，與乙酰氯在碘化鉀催化下，于室溫脫氧還原3 0 m i n，再經(jīng)二氯甲烷提取，水洗，濃縮，結(jié)晶而得環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯，收率為91．6％ 。
1．5鹵化反應(yīng)
將制得的3一環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯中間體在四氫呋喃溶劑中，與DBU（1，5一diazabiCyC10[5．4．0]undec一5-ene）和氯化劑次氯酸叔丁酯（tert—buty1hypochlorite）于-80℃低溫下反應(yīng)10 min，然后加入亞磷酸*酯升溫至0℃后，再經(jīng)后處理得GCLE，收率為60％左右。也可將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBN（1，4-diazabicyclo[4．3．0]non-5-ene）和溴素在-78℃反應(yīng)lOmin，然后升溫到0℃反應(yīng)10 min，再經(jīng)后處理得3一溴甲基產(chǎn)物，收率高達(dá)95％。將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBU和溴素在一20～一15℃反應(yīng)30 min， 再用二氯甲烷提取，濃縮，分離后得3一溴甲基產(chǎn)物，收率為80．5％。
該法合成GCLE和GCLH的關(guān)鍵技術(shù)是擴(kuò)環(huán)和氯化反應(yīng)，特別是氯化反應(yīng)需在較低的溫度下進(jìn)行，所采用的氯化劑來源受到限制，若將3-位改為溴代物，不但較易制備，且反應(yīng)活性也有所提高，可解決這一難題。
2擴(kuò)環(huán)前鹵代法
用青霉素亞砜酯進(jìn)行開環(huán)，氯化和閉環(huán)反應(yīng)而制得GCLE和GCLH，其合成路線見圖3。
此法是將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨在有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)鹽和酸催化劑*行開環(huán)反應(yīng)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體。然后將開環(huán)產(chǎn)物溶于氯仿或二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，加入添加硫酸的氯化鈉飽和溶液，在兩相體系中用鉑電極電解反應(yīng)，控制溫度在15～17℃反應(yīng)40min，利用電解產(chǎn)生的C12，HOC1，c120等活性鹵化劑進(jìn)行環(huán)外烯丙位的氯化反應(yīng)，經(jīng)分離后得烯丙位氯化產(chǎn)物，收率達(dá)82％以上。zui后用氨水閉環(huán)得GCLE或GCLH。但此法技術(shù)難度高，反應(yīng)條件較難控制，若反應(yīng)條件控制不當(dāng)，反應(yīng)難以順利進(jìn)行，會(huì)引起較多的副反應(yīng)而影響收率。該法反應(yīng)步驟及所用的原料品種較少，若能解決這些難題，是一較低成本的制各方法。
GCLE和GCLH的應(yīng)用與7-ACA和頭抱菌素C類似，主要應(yīng)用于制各7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物的合成原料。目前GCLE和GCLH的售價(jià)為84美元／t左右，而7-ACA售價(jià)為1 02美元／t，用GCLE和GCLH生產(chǎn)半合成頭孢菌素類藥物，例如：頭孢唑啉，頭抱孟多，頭抱他定，頭抱替尼，頭孢吡肟，頭孢匹羅等，具有收率高，工藝簡(jiǎn)單，成本低等優(yōu)點(diǎn)，因此大有替代7-ACA和頭抱菌素C之勢(shì)。如用7-ACA與四氮唑乙酸和噻二唑經(jīng)兩步合成頭孢唑啉，總收率為68．6％。用GCLE代替7-ACA合成頭孢唑啉的總收率達(dá)83．86％，且成本低，質(zhì)量好。用GCLH先與N一甲基吡咯反應(yīng)引入3一位取代基，經(jīng)脫去酯基后與側(cè)鏈苯并噻唑硫醇活性酯反應(yīng)，再經(jīng)處理后可制得頭孢吡肟。
3結(jié)語(yǔ)
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類藥物的新型母核中間體原料，用于合成7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物，具有收率高，低成本，質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用日益廣泛。GCLE和GCLH的合成技術(shù)難度較大，國(guó)內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進(jìn)展，但成本仍較高，與進(jìn)口產(chǎn)品相比質(zhì)量仍欠佳。因此研究和開發(fā)合成工藝較簡(jiǎn)便，低成本，高質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，以代替進(jìn)口產(chǎn)品是其當(dāng)務(wù)之急。
作者簡(jiǎn)介：楊藝虹（1 9 5 4-）， 女，武漢化工學(xué)院制藥工程專業(yè)副教授，從事制藥工程專業(yè)教學(xué)和藥物研究工作．
（武漢化工學(xué)院，湖北武漢 430073）
前言
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類抗生素的新型中間體原料，其化學(xué)名為7一苯乙酰氨一3一氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯（p—methoxybenzy卜7一phenylacet—amido-3-chloromethyl-3-cephem一4一carboxylate，簡(jiǎn)稱GCLE）和7一苯乙酰氨-3-氯甲基頭孢烷烯酸二苯甲酯（dipheny1methy1 —7一pheny1acet-amido一3一ch1oromethy1—3一cephem-4一carboxylate，簡(jiǎn)稱GCLH），它們是繼7-ACA（7-氨基頭孢烷烯酸），7一ADCA，（7-氨基-3-去乙酰氧基頭抱烷烯酸）和頭孢茵素C之后合成頭孢菌素藥物的又一類新型頭孢菌素母核中間體原料，其結(jié)構(gòu)式見圖1。
由于GCLE和GCLH分子中3一位氯甲基活性基團(tuán)的存在，為合成3一位含有不同基團(tuán)取代的頭孢菌素類抗生素提供了較便宜的合成原料及較簡(jiǎn)捷的合成方法。GCLE和GCLH是由日本的大冢制藥公司首先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并推上市場(chǎng)， 目前國(guó)內(nèi)已有少數(shù)廠家少量生產(chǎn)GCLE，但生產(chǎn)工藝仍存在問題，生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)品質(zhì)量較差，國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用的GCLE和GCLH原料主要依靠進(jìn)口。因此，研究GCLE的合成方法及工藝，提高質(zhì)量，降低其成本，使其自給自足是當(dāng)務(wù)之急。GCLE和GCLH的合成主要是以青霉素為原料，按兩種方法合成：（1）擴(kuò)環(huán)后鹵代法；（2）擴(kuò)環(huán)前氯代法。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)（1）法的研究報(bào)道較多，而（2）法主要多見日本文獻(xiàn)研究報(bào)道， 日本既是采用（2）法生產(chǎn)GCLE和GCLH，其生產(chǎn)能力已達(dá)300t／a左右。
1擴(kuò)環(huán)后鹵代法
GCLE和GCLH的合成主要以青霉素鉀鹽為原料，經(jīng)酯化，氧化，擴(kuò)環(huán)，還原和氯化制得，其合成路線見圖2。
1．1酯化反應(yīng)
將青霉素鉀鹽與對(duì)甲氧基氯芐，在Et3N等有機(jī)胺和Bu4NBr作用下，以N，N一_二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷為溶劑，加熱回流6h，經(jīng)后處理可制得青霉素對(duì)甲氧基芐酯。也可將青霉素鉀鹽與對(duì)甲氧基氯芐，在干燥的DMF溶劑中，以碘化鉀催化，于5 0—55℃下攪拌反應(yīng)3h后，再經(jīng)處理可制得青霉素G對(duì)甲氧基芐酯。也可將二苯基氯甲烷與Et3N加入青霉素的乙腈溶液中，于5 0℃反應(yīng)8 h，可得青霉素二苯
甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于
下一步反應(yīng)。
1．2氧化反應(yīng)
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑。 也可用無機(jī)氧化劑及有機(jī)過氧化物進(jìn)行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應(yīng)的青霉素亞砜羧酸酯，收率達(dá)90％以上_5I 。如將青霉素G鉀鹽用廉價(jià)的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4-5的酸性范圍，溫度在0～5℃進(jìn)行氧化反應(yīng)2~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應(yīng)可采用不同的反應(yīng)次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強(qiáng)，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應(yīng)可連續(xù)進(jìn)行，總收率可達(dá)80％以上。
的乙腈溶液中，于5 0℃反應(yīng)8 h，可得青霉素二苯甲酯，收率為90％? 。且產(chǎn)品可不必精制直接用于下一步反應(yīng)。
1．2氧化反應(yīng)
青霉素氧化為亞砜可采用的氧化方法較多，如青霉素羧酸酯可在SeO Ti （NO ）·2H。0，Te （OH） ，Ce （NO3）3’ 6H20，RuO4，H2SeO4或K2Ti0（C204）2’2H20，Na2W04’2H20，Na2W04’2H2O／NaBO3’4H20，V20 ，Na MoO 等催化劑的作用下，用30％"35％的H。0。作氧化劑；也可用無機(jī)氧化劑進(jìn)行氧化，如二氧化錳，高碘酸鈉，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸等在低溫下氧化而制得相應(yīng)的青霉素亞砜羧酸酯，收率達(dá)90％以上。如將青霉素G鉀鹽用廉價(jià)的20％的過氧化氫在乙酸酐中，保持pH在4"5的酸性范圍，溫度在0～5℃進(jìn)行氧化反應(yīng)2--~3h，可得高收率的青霉素亞砜 。
從青霉素鉀鹽制備青霉素亞砜酯，酯化和氧化反應(yīng)可采用不同的反應(yīng)次序，由于青霉素酯的穩(wěn)定性較青霉素酸強(qiáng)，故以先酯化后氧化為好，該兩步反應(yīng)可連續(xù)進(jìn)行，總收率可達(dá)80％以上。酯，收率為56％～73％。也可將制得的環(huán)外亞甲基頭孢烷酸亞砜酯溶在DMF溶劑中，與乙酰氯在碘化鉀催化下，于室溫脫氧還原3 0 m i n，再經(jīng)二氯甲烷提取，水洗，濃縮，結(jié)晶而得環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯，收率為91．6％ 。
1．5鹵化反應(yīng)
將制得的3一環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯中間體在四氫呋喃溶劑中，與DBU（1，5一diazabiCyC10[5．4．0]undec一5-ene）和氯化劑次氯酸叔丁酯（tert—buty1hypochlorite）于-80℃低溫下反應(yīng)10 min，然后加入亞磷酸*酯升溫至0℃后，再經(jīng)后處理得GCLE，收率為60％左右。也可將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBN（1，4-diazabicyclo[4．3．0]non-5-ene）和溴素在-78℃反應(yīng)lOmin，然后升溫到0℃反應(yīng)10 min，再經(jīng)后處理得3一溴甲基產(chǎn)物，收率高達(dá)95％。將環(huán)外亞甲基頭孢烷酸酯在四氫呋喃溶劑中，與DBU和溴素在一20～一15℃反應(yīng)30 min， 再用二氯甲烷提取，濃縮，分離后得3一溴甲基產(chǎn)物，收率為80．5％。
該法合成GCLE和GCLH的關(guān)鍵技術(shù)是擴(kuò)環(huán)和氯化反應(yīng)，特別是氯化反應(yīng)需在較低的溫度下進(jìn)行，所采用的氯化劑來源受到限制，若將3-位改為溴代物，不但較易制備，且反應(yīng)活性也有所提高，可解決這一難題。
2擴(kuò)環(huán)前鹵代法
用青霉素亞砜酯進(jìn)行開環(huán)，氯化和閉環(huán)反應(yīng)而制得GCLE和GCLH，其合成路線見圖3。
此法是將青霉素亞砜酯與苯亞磺酸銨在有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)鹽和酸催化劑*行開環(huán)反應(yīng)，生成氮雜環(huán)丁酮硫代亞磺酸酯中間體。然后將開環(huán)產(chǎn)物溶于氯仿或二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，加入添加硫酸的氯化鈉飽和溶液，在兩相體系中用鉑電極電解反應(yīng)，控制溫度在15～17℃反應(yīng)40min，利用電解產(chǎn)生的C12，HOC1，c120等活性鹵化劑進(jìn)行環(huán)外烯丙位的氯化反應(yīng)，經(jīng)分離后得烯丙位氯化產(chǎn)物，收率達(dá)82％以上。zui后用氨水閉環(huán)得GCLE或GCLH。但此法技術(shù)難度高，反應(yīng)條件較難控制，若反應(yīng)條件控制不當(dāng)，反應(yīng)難以順利進(jìn)行，會(huì)引起較多的副反應(yīng)而影響收率。該法反應(yīng)步驟及所用的原料品種較少，若能解決這些難題，是一較低成本的制各方法。
GCLE和GCLH的應(yīng)用與7-ACA和頭抱菌素C類似，主要應(yīng)用于制各7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物的合成原料。目前GCLE和GCLH的售價(jià)為84美元／t左右，而7-ACA售價(jià)為1 02美元／t，用GCLE和GCLH生產(chǎn)半合成頭孢菌素類藥物，例如：頭孢唑啉，頭抱孟多，頭抱他定，頭抱替尼，頭孢吡肟，頭孢匹羅等，具有收率高，工藝簡(jiǎn)單，成本低等優(yōu)點(diǎn)，因此大有替代7-ACA和頭抱菌素C之勢(shì)。如用7-ACA與四氮唑乙酸和噻二唑經(jīng)兩步合成頭孢唑啉，總收率為68．6％。用GCLE代替7-ACA合成頭孢唑啉的總收率達(dá)83．86％，且成本低，質(zhì)量好。用GCLH先與N一甲基吡咯反應(yīng)引入3一位取代基，經(jīng)脫去酯基后與側(cè)鏈苯并噻唑硫醇活性酯反應(yīng)，再經(jīng)處理后可制得頭孢吡肟。
3結(jié)語(yǔ)
GCLE和GCLH為合成頭孢菌素類藥物的新型母核中間體原料，用于合成7一位不同側(cè)鏈，3一位不同取代甲基的頭孢菌素類藥物，具有收率高，低成本，質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用日益廣泛。GCLE和GCLH的合成技術(shù)難度較大，國(guó)內(nèi)在其合成技術(shù)研究上雖有一定的進(jìn)展，但成本仍較高，與進(jìn)口產(chǎn)品相比質(zhì)量仍欠佳。因此研究和開發(fā)合成工藝較簡(jiǎn)便，低成本，高質(zhì)量，并適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成技術(shù)，以代替進(jìn)口產(chǎn)品是其當(dāng)務(wù)之急。
作者簡(jiǎn)介：楊藝虹（1 9 5 4-）， 女，武漢化工學(xué)院制藥工程專業(yè)副教授，從事制藥工程專業(yè)教學(xué)和藥物研究工作．
