蛋白酶體的典型工作，即細(xì)胞的垃圾處理，是將蛋白質(zhì)磨成更小的碎片，并回收其中的一些碎片和部分。在大多數(shù)情況下，情況仍然如此，但是，約翰霍普金斯大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員在實(shí)驗(yàn)室和老鼠身上研究了神經(jīng)細(xì)胞，他們說蛋白酶體的作用可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于此。
研究人員說，它的額外作用可能從垃圾分類器轉(zhuǎn)變?yōu)楸掣窠?jīng)節(jié)神經(jīng)元的信號(hào)信使。將感覺信號(hào)從靠近皮膚的神經(jīng)細(xì)胞傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞。
他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在2024年4月12日的《Cell Reports》上，表明蛋白酶體可能幫助那些專門的神經(jīng)元感知周圍環(huán)境，相互發(fā)送信號(hào)，并可能區(qū)分感知疼痛和瘙癢，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助科學(xué)家更好地理解這些感覺過程，并為治療疼痛和其他感覺問題找到新的目標(biāo)。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)副教授Seth S. Margolis博士說:“神經(jīng)元彼此相鄰生活了很長(zhǎng)一段時(shí)間，它們需要相互交流的方式，了解它們?cè)谧鍪裁?，它們是誰。神經(jīng)元膜上的蛋白酶體可能有助于細(xì)胞微調(diào)這一信息傳遞過程。蛋白酶體比它們看起來要復(fù)雜得多。”
2017年，他和同事們首次在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的質(zhì)膜中發(fā)現(xiàn)了蛋白酶體，他們將其命名為神經(jīng)元膜蛋白酶體，并繼續(xù)研究這些特殊的蛋白酶體如何促進(jìn)神經(jīng)元之間的信息傳遞或串?dāng)_。
當(dāng)時(shí)，Margolis的研究重點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦和脊髓。但后來，他與神經(jīng)生物學(xué)家埃里克Villalón蘭德羅斯博士合作，他是約翰霍普金斯大學(xué)Margolis實(shí)驗(yàn)室的博士后，他的工作重點(diǎn)是周圍神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)貫穿身體的其余部分，更靠近皮膚，從環(huán)境中捕捉感官信息。
Margolis和Villalón Landeros想知道蛋白酶體是否可以在周圍神經(jīng)元中找到，如果是的話，它們可能起什么作用。
利用附著在蛋白酶體上的小鼠抗體和其他方法，研究人員在脊髓、背根神經(jīng)節(jié)、坐骨神經(jīng)和支配皮膚的周圍神經(jīng)的神經(jīng)元表面發(fā)現(xiàn)了蛋白酶體。
研究人員還在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的同一類型的周圍神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了蛋白酶體。
為了了解蛋白酶體在周圍感覺神經(jīng)元中的功能，研究人員給小鼠注射了生物素-環(huán)氧霉素，這是一種細(xì)胞膜不滲透的蛋白酶體抑制劑，可以阻斷神經(jīng)元膜蛋白酶體的功能。然后，他們進(jìn)行了經(jīng)典的感官測(cè)試。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在身體的一側(cè)注射了蛋白酶體阻斷藥物生物素-環(huán)氧霉素的小鼠對(duì)感覺測(cè)試的反應(yīng)比另一側(cè)慢25%到50%。
Margolis說:“這表明膜蛋白酶體對(duì)感覺很重要，它們一定在信號(hào)水平上促進(jìn)了這一點(diǎn)。”
研究人員使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)確定膜蛋白酶體在與瘙癢感覺有關(guān)的神經(jīng)元亞群中表達(dá)，并且已知對(duì)組胺敏感，組胺是一種免疫系統(tǒng)化合物，可以引發(fā)動(dòng)物(包括人類)對(duì)過敏原的反應(yīng)。
在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中，研究人員刺激瘙癢相關(guān)和非瘙癢相關(guān)的神經(jīng)元，并用生物素-環(huán)氧霉素阻斷它們的膜蛋白酶體。這導(dǎo)致了所有細(xì)胞活動(dòng)的變化。Margolis說:“阻斷蛋白酶體似乎對(duì)所有細(xì)胞都有活性調(diào)節(jié)作用，盡管它是在一個(gè)亞群中表達(dá)的，這表明蛋白酶體促進(jìn)了這些細(xì)胞之間的一種串?dāng)_。”
蛋白酶體阻滯劑，包括一種名為Velcade的藥物，目前被用于治療某些類型的癌癥。
Villalón Landeros和Margolis計(jì)劃繼續(xù)合作，以確定神經(jīng)元膜蛋白酶體在感覺神經(jīng)元和感知疼痛與瘙癢中的作用。“我們想看看我們是否可以操縱神經(jīng)元膜蛋白酶體來產(chǎn)生不同的疼痛和瘙癢感覺，”Villalón Landeros說。
