Discovery Studio™（簡(jiǎn)稱DS），基于Windows/Linux系統(tǒng)，面向生命科學(xué)領(lǐng)域的新一代藥物發(fā)現(xiàn)與生物大分子計(jì)算模擬平臺(tái)。它服務(wù)于生命科學(xué)領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家、藥物化學(xué)家、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、計(jì)算生物學(xué)家和計(jì)算化學(xué)家，應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能研究，以及藥物發(fā)現(xiàn)。為科學(xué)家提供易用的蛋白質(zhì)模擬、藥物的設(shè)計(jì)與優(yōu)化工具。通過高質(zhì)量的圖形界面、經(jīng)多年驗(yàn)證的科學(xué)算法以及集成的環(huán)境，DS將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的保存、管理與專業(yè)水準(zhǔn)的建模、模擬工具集成在一起，為研究隊(duì)伍的合作與信息共享提供平臺(tái)。

Discovery Studio 藥物發(fā)現(xiàn)與生物大分子計(jì)算模擬平臺(tái)的主要模擬功能包括：

  •   生物大分子：蛋白/核酸的序列分析、蛋白進(jìn)化分析、蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)與模擬、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)表面電荷分析及pKa值預(yù)測(cè)、膜蛋白的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與模擬、抗體結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)與模擬、蛋白理性設(shè)計(jì)、虛擬氨基酸突變、二硫鍵預(yù)測(cè)、虛擬丙氨酸掃描、虛擬飽和突變、蛋白聚集效應(yīng)預(yù)測(cè)、抗體的設(shè)計(jì)與優(yōu)化、抗體人源化、抗體親和力成熟、酶的設(shè)計(jì)與優(yōu)化、核酸的設(shè)計(jì)與模擬、蛋白-蛋白（核酸/多肽）相互作用預(yù)測(cè)、蛋白-小分子相互作用預(yù)測(cè)、X-ray晶體結(jié)構(gòu)解析等；

  •   計(jì)算化學(xué)：分子力學(xué)計(jì)算和分子動(dòng)力學(xué)模擬、拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬、量子力學(xué)/分子力學(xué)（QM/MM）計(jì)算等；

  •   基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)：基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的化合物虛擬篩選、全新藥物設(shè)計(jì)、me too/me better藥物設(shè)計(jì)、藥靶作用機(jī)制解釋、分子對(duì)接、基于片段的藥物設(shè)計(jì)與改造等；

  •   基于配體藥物設(shè)計(jì)部分：*基于配體的藥效團(tuán)設(shè)計(jì)、基于配體-受體復(fù)合物的藥效團(tuán)設(shè)計(jì)、化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建和篩選、藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建與保存、基于藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)的反向找靶、定量構(gòu)效關(guān)系分析（QSAR/QSPR）、構(gòu)效關(guān)系分析（MMP）、虛擬組合化學(xué)庫(kù)的設(shè)計(jì)與分析、類藥性篩選、化合物構(gòu)象搜索和分析、化合物ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)等；

      基于上述模擬功能，Discovery Studio的應(yīng)用主要涵蓋藥物、化學(xué)、生物三大學(xué)科，研究領(lǐng)域包括：疾病的發(fā)病機(jī)理研究、新藥發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)、生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、酶學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)、蛋白質(zhì)工程、腫瘤研究、食品科學(xué)、環(huán)境毒理研究等。

Discovery Studio功能模塊簡(jiǎn)介

基本界面和顯示模塊

  •  Discovery Studio Standalone

  •  Discovery Studio Visualizer Client

  •  Pipeline Pilot Server

  •  Discovery Studio Visualizer

  •  ActiveX Control

蛋白質(zhì)模建及模擬模塊

  •  DS MODELER

  •  DS Protein Refine

  •  DS Protein Families

  •  DS Protein Health

  •  DS Sequence Analysis

  •  DS Protein Docking

  •  DS Biopolymer

  •  DS Protein Aggregation

分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、分子力學(xué)/量子力學(xué)模擬模塊

  •  DS CHARMm

  •  DS CHARMm Lite

  •  DS CFF （高級(jí)II類力場(chǎng)）

  •  DS MMFF （Merck Molecular Force Field）

  •  DS Analysis

  •  DS QUANTUMm

基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)模塊

  •  DS Flexible Docking

  •  DS LigandFit

  •  DS LibDock

  •  DS LigandScore

  •  DS CDOCKER

  •  DS GOLD interface

基于片段的藥物設(shè)計(jì)模塊

  •  DS Ludi

  •  DS De Novo Evolution

  •  DS MCSS

  •  DS Grow Scaffold

  •  DS Replace Fragment

基于藥效團(tuán)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)模塊

  •  DS Catalyst Conformation

  •  DS Catalyst Hypothesis

  •  DS Catalyst Shape

  •  DS Catalyst Score

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore （SBP）

  •  DS Catalyst DB Build

  •  DS Catalyst DB Search

  •  DS De Novo Ligand Builder

  •  PCDB （PharmaCoreDB）

  •  PharmaDB

基于小分子的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)模塊

  •  DS QSAR，DS QSAR+

  •  DS MMP

  •  DS DMOL3 Descriptor

  •  DS Library Design

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

生物大分子X-ray晶體結(jié)構(gòu)解析模塊

  •  DS X-RAY

基本界面和顯示模塊

  •  Discovery Studio Standalone

可視化界面，是利用Discovery Studio軟件進(jìn)行分子設(shè)計(jì)和模擬的基礎(chǔ)，支持“服務(wù)器（server）-客戶端（client）”安裝在同一臺(tái)機(jī)器上的運(yùn)行模式。與Pipeline Pilot Server結(jié)合在一起，提供化學(xué)/生物學(xué)數(shù)據(jù)顯示、動(dòng)態(tài)變化展示、三維作圖、動(dòng)畫的輸出等顯示功能，及許多其它模擬分析功能，如三維分子的構(gòu)建、受體結(jié)合口袋的快速顯示、分子間2D/3D相互作用的分析與現(xiàn)實(shí)、基于MMP方法的SAR分析、基于藥化反應(yīng)進(jìn)行化合物的片段生長(zhǎng)、基于電子等排體替換的化合物骨架躍遷以及二硫鍵突變位點(diǎn)預(yù)測(cè)。

  •  Discovery Studio Visualizer Client

“服務(wù)器（server）-客戶端（client）”運(yùn)行模式中、客戶端的可視化界面，用于訪問和使用服務(wù)器端的Discovery Studio軟件。必須與服務(wù)器端配置的Pipeline Pilot Server協(xié)同工作，為用戶提供數(shù)據(jù)、工作流程和計(jì)算資源的共享。

  •  Pipeline Pilot Server

軟件的計(jì)算服務(wù)器端。

  •  Discovery Studio Visualizer

免費(fèi)的分子結(jié)構(gòu)顯示和分析軟件，包含Discovery Studio Visualizer Client的部分顯示功能，但無(wú)法與計(jì)算服務(wù)器Pipeline Pilot連接。此產(chǎn)品通過注冊(cè)下載獲得。

  •  ActiveX Control

免費(fèi)的分子三維結(jié)構(gòu)顯示插件。適用于Windows環(huán)境，該插件可以幫助用戶在IE、Powerpoint中直接顯示和分析分子的三維結(jié)構(gòu)。此產(chǎn)品通過注冊(cè)下載獲得。

蛋白質(zhì)模建及模擬模塊

  •  DS MODELER

只要給出未知結(jié)構(gòu)序列與另一個(gè)已知三維結(jié)構(gòu)且具有一定同源性的蛋白，利用工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的快速同源模建方法，便可自動(dòng)并快速預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)?？深A(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)類型包括酶、抗體、跨膜蛋白。對(duì)于靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及蛋白家族功能結(jié)構(gòu)分析，MODELER是一個(gè)理想的解決方案。用MODELER還可以模擬蛋白突變，進(jìn)行l(wèi)oop區(qū)模建及基于結(jié)構(gòu)的比對(duì)并構(gòu)建有配體結(jié)合的蛋白結(jié)構(gòu)模型。結(jié)合Sequence Analysis模塊，可以全自動(dòng)完成抗體Fab區(qū)、Fv區(qū)以及全長(zhǎng)抗體結(jié)構(gòu)的模建。結(jié)合Discovery Studio里模擬及以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)的功能模塊，用MODELER還可以深入研究蛋白結(jié)構(gòu)及功能的關(guān)系。同時(shí)，MODELER程序支持并行計(jì)算。

  •  DS Protein Refine

利用CHARMm對(duì)模建好的蛋白質(zhì)進(jìn)行側(cè)鏈和loop區(qū)的優(yōu)化，提高蛋白同源模型的準(zhǔn)確性。

  •  DS Protein Families

分析蛋白家族蛋白序列的保守模式以及在三維結(jié)構(gòu)上保守殘基的位置，可以在分子水平上更好地了解到蛋白功能機(jī)制。Protein Families簡(jiǎn)單易用的流程（protocols），也可一步步地引導(dǎo)用戶進(jìn)行分析，從蛋白家族的序列或結(jié)構(gòu)比對(duì)，到進(jìn)化蹤跡分析。而進(jìn)化蹤跡分析包括用分層聚類的方法來(lái)建立蛋白家族系統(tǒng)樹（phylogenetic tree）圖以及把這些得到的功能注釋信息畫到三維結(jié)構(gòu)上去。進(jìn)行序列比對(duì)時(shí)，允許根據(jù)需要對(duì)比對(duì)結(jié)果添加約束，提高活性部位關(guān)鍵殘基的比對(duì)效果。

  •  DS Protein Health

蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)合理性評(píng)價(jià)工具。Protein Health模塊運(yùn)用Profiles 三維方法，通過將三維結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)環(huán)境與特定氨基酸殘基的優(yōu)先外界環(huán)境相比較，獲得相關(guān)結(jié)構(gòu)性質(zhì)與氨基酸序列信息之間的關(guān)系。通過Protein Health模塊的分析，用戶可以方便快速地找到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不合理的區(qū)域。

  •  DS Sequence Analysis

與功能已知的其它蛋白序列進(jìn)行比對(duì)，是確定蛋白生物功能的*步。用Sequence Analysis可以讓用戶使用BLAST及PSI-BLAST算法來(lái)搜索本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)或者NCBI網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫(kù)，確定蛋白序列的同源區(qū)域。搜索結(jié)果在交互的報(bào)告格式里顯示以方便進(jìn)行進(jìn)一步的分析及在其它Discovery Studio模塊里面的使用?；谏鲜龇治鲂蛄蟹治鼋Y(jié)果，可以進(jìn)行進(jìn)化樹的構(gòu)建和分析。Discovery Studio同時(shí)還支持抗體序列的注釋功能、種系基因V基因和J基因的識(shí)別功能，以及基于蛋白序列進(jìn)行蛋白翻譯后修飾位點(diǎn)、抗原線性表位的預(yù)測(cè)功能和蛋白分子量、等電點(diǎn)、凈電荷等生物物理學(xué)性質(zhì)的計(jì)算功能。

  •  DS Protein Docking

快速而準(zhǔn)確的蛋白-蛋白（核酸/多肽）復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具。Protein Docking采用經(jīng)典可靠的ZDOCK算法預(yù)測(cè)蛋白-蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，共包括ZDOCK、ZRANK、RDOCK三個(gè)計(jì)算模塊。ZDOCK用于蛋白-蛋白剛性對(duì)接，ZRANK用于對(duì)ZDOCK得到的結(jié)構(gòu)進(jìn)行基于能量的重打分，RDOCK則基于CHARMm能量zui小化方法優(yōu)化ZDOCK得到的結(jié)構(gòu)。Discovery Studio中還提供對(duì)ZDOCK結(jié)果進(jìn)行包括聚類分析在內(nèi)的分析功能，幫助用戶方便快速地縮小范圍，鎖定感興趣的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

  •  DS Biopolymer

DS Biopolymer模塊整合了Delphi功能，為用戶提供操作簡(jiǎn)單易學(xué)且實(shí)用的模型搭建以及生物大分子靜電勢(shì)分析工具。DS Biopolymer可用于搭建和修飾蛋白質(zhì)和小肽分子、將蛋白質(zhì)復(fù)合物分成不同的組分、快速產(chǎn)生肽類或蛋白質(zhì)分子的性質(zhì)分析報(bào)告、計(jì)算蛋白的靜電勢(shì)分布和溶劑化能以及蛋白氨基酸殘基pKa值、計(jì)算蛋白偶極矩隨pH的變化、評(píng)估蛋白質(zhì)的溶解性和黏度。DS Biopolymer產(chǎn)生的小分子以及生物大分子模型可以在Discovery Studio其他模塊中進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

  •  DS Protein Aggregation

預(yù)測(cè)抗體、蛋白、多肽等生物類型的藥物在制造、生產(chǎn)過程的聚集效應(yīng)，從而確定其穩(wěn)定性。通過預(yù)測(cè)影響蛋白自聚集的氨基酸位點(diǎn)，來(lái)進(jìn)行氨基酸突變，從而實(shí)現(xiàn)蛋白設(shè)計(jì)與優(yōu)化。

分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、分子力學(xué)/量子力學(xué)模擬模塊

  •  DS CHARMm

工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的分子力學(xué)及動(dòng)力學(xué)程序。基于哈佛的CHARMM模擬引擎，CHARMm不斷開發(fā)升級(jí)并增加的功能。利用經(jīng)典而強(qiáng)大的CHARMm計(jì)算引擎及CHARMm系列力場(chǎng)，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，動(dòng)態(tài)研究蛋白、核酸、糖類、脂質(zhì)、多肽、小分子及相應(yīng)的復(fù)合物等多種分子在不同環(huán)境和狀態(tài)下的熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)特性。為了研究時(shí)間尺度更廣的生物學(xué)過程，DS CHARMm還支持拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬，可動(dòng)態(tài)研究配體的去結(jié)合過程、通道蛋白中離子/配體的拉離過程以及蛋白的去折疊過程及構(gòu)象的變化，預(yù)測(cè)受體-配體結(jié)合自由能?；贒S CHARMm還可以采用虛擬的丙氨酸掃描（computational alanine scanning）、飽和突變（Saturated Mutation）方法分析氨基酸突變對(duì)蛋白質(zhì)熱穩(wěn)性、蛋白復(fù)合物親和力的影響，從而快速高效地進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與優(yōu)化。在Discovery Studio中CHARMm也可應(yīng)用于基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)模塊?；贑HARMm的對(duì)接算法CDOCKER可以精確預(yù)測(cè)蛋白-配體相互作用關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，利用CHARMm還可以進(jìn)行考慮藥效團(tuán)限制的分子對(duì)接。同時(shí)，通過熵的計(jì)算可以進(jìn)一步提高M(jìn)M-GBSA和MM-PBSA受體-配體結(jié)合自由能計(jì)算的準(zhǔn)確性。用戶可以使用CHARMm組件定制復(fù)雜的模擬流程，也可以將該流程與其它計(jì)算應(yīng)用軟件整合在一起使用。支持CHARMm、charmm36、charmm27、charmm22、charmm19力場(chǎng)，可模擬多種Poisson-Boltzmann （PB）和Generalized Born （GB）類型的隱形溶劑模型。支持并行計(jì)算。在DS4.0版本中又引入了NAMD模擬引擎，使得計(jì)算速度更快。

  •  DS CHARMm Lite

用CHARMm Lite預(yù)測(cè)配體與受體親合力，可得到配體更加精確的打分及排序。CHARMm Lite也可用經(jīng)過驗(yàn)證的CHARMm、CFF或MMFF力場(chǎng)及其它幾個(gè)優(yōu)化算法進(jìn)行原位的配體優(yōu)化，它的應(yīng)用還可擴(kuò)展到大量配體的高通量分析。所有的工作都可以在后臺(tái)并行計(jì)算。

  •  DS CFF （高級(jí)II類力場(chǎng)）

第二類全原子力場(chǎng)，可以應(yīng)用于蛋白、核酸、糖類、脂質(zhì)、多肽等大部分生物分子及小分子結(jié)構(gòu)的模擬研究。

  •  DS MMFF （Merck Molecular Force Field）

來(lái)自于從頭計(jì)算和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的第二類力場(chǎng)，專為準(zhǔn)確處理構(gòu)象能和非鍵相互作用而設(shè)計(jì)，用于配體或有機(jī)小分子的模擬研究。

  •  DS Analysis

分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析和顯示模塊。能夠分析和顯示分子動(dòng)力學(xué)軌跡文件，包括對(duì)軌跡進(jìn)行主成分分析、計(jì)算徑向分布函數(shù)、原子間距離和角度等的變化分析、RMSD和RMSF的分析等?？梢詫⒎肿榆壽E文件以動(dòng)態(tài)、曲線圖和表格的方式表現(xiàn)出來(lái)。Analysis模塊可以幫助用戶很好地理解酶催化機(jī)制、受體激活以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中分子構(gòu)象與能量間的相互影響。

  •  DS QUANTUMm

使用量子力學(xué)/分子力學(xué)（QM/MM）方法可以從電子水平精確優(yōu)化靶標(biāo)蛋白-配體復(fù)合物中，結(jié)合位點(diǎn)處的構(gòu)象和能量，計(jì)算精度高于單純的力學(xué)優(yōu)化。其中量化方法采用基于密度泛函理論的DMOL3程序，力學(xué)優(yōu)化采用CHARMm。需要用戶定義相應(yīng)的QM區(qū)和MM區(qū)。

基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)模塊

  •  DS Flexible Docking

受體柔性對(duì)接工具（“Induced-Fit”對(duì)接工具），可以實(shí)現(xiàn)配體與受體雙柔性對(duì)接，模擬配體與受體結(jié)合時(shí)的“誘導(dǎo)——契合”效應(yīng)。Flexible Docking模塊先對(duì)蛋白活性口袋的側(cè)鏈產(chǎn)生多個(gè)構(gòu)象，然后將配體對(duì)接到受體的活性口袋當(dāng)中，zui后對(duì)得到的配體-受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。Flexible Dockingzui大的優(yōu)勢(shì)在于準(zhǔn)確，可以精細(xì)地研究配體-受體的相互作用信息，適合于作用機(jī)理研究。需要DS CHARMm， DS LibDock， DS Catalyst Conformation， DS Protein Refine模塊支持。

  •  DS LigandFit

基于形狀匹配的分子對(duì)接程序，采用蒙特卡羅方法對(duì)小分子的柔性進(jìn)行采樣。LigandFit模塊可以方便快速地將小分子化合物對(duì)接到生物大分子的活性位點(diǎn)中，是一個(gè)快速、靈活的分子對(duì)接程序，可以考慮配體結(jié)合取向、結(jié)合構(gòu)象以及形狀匹配等多種因素。LigandFit在高通量虛擬篩選時(shí)可并行計(jì)算。同時(shí)具有設(shè)置interaction filter的功能。

  •  DS LibDock

快速的分子對(duì)接工具，適用于對(duì)大規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行快速精確的虛擬篩選。LibDock根據(jù)小分子構(gòu)象與受體相互作用熱區(qū)（Hotspot）匹配的原理將這些構(gòu)象對(duì)接到受體的結(jié)合口袋當(dāng)中，其zui大的優(yōu)勢(shì)在于速度快，可以并行運(yùn)算，適合于進(jìn)行大規(guī)模虛擬篩選，與DS Catalyst Conformation中的CAESAR等快速生成構(gòu)象的方法結(jié)合使用更佳。

  •  DS LigandScore

采用經(jīng)過驗(yàn)證的打分函數(shù)以及特定的描述符，評(píng)價(jià)受體-配體間的相互作用。通過對(duì)對(duì)接結(jié)果的分析，可幫助用戶確定結(jié)合模式方面可能存在的問題，區(qū)分正確或錯(cuò)誤的結(jié)合構(gòu)象，把不同結(jié)合構(gòu)象的配體依次排序以供篩選或合成使用?？勺远x參數(shù)，可將所有設(shè)置保存并與其他使用者共享。LigandScore在高通量的虛擬篩選時(shí)也可并行計(jì)算。

  •  DS CDOCKER

是基于CHARMm的對(duì)接程序，采用soft-core potentials以及optional grid representation將配體分子與受體活性位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)接。首先采用高溫動(dòng)力學(xué)的方法隨機(jī)搜索小分子構(gòu)象，隨后采用模擬退火的方法將各個(gè)構(gòu)象在受體活性位點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行優(yōu)化，從而使對(duì)接結(jié)果更加準(zhǔn)確。Dock Ligands （Pharmacophore Restraints and CHARMm）方法還可以在使用CHARMm力場(chǎng)進(jìn)行對(duì)接的過程中考慮藥效團(tuán)的限制，這一功能的實(shí)現(xiàn)需要DS CHARMm和DS Catalyst Score的支持。

  •  DS GOLD interface

DS提供了GOLD程序的接口，并提供了設(shè)置interaction filter的功能。需要用戶有GOLD軟件才能使用。

基于片段的藥物設(shè)計(jì)模塊

  •  DS Ludi

全新藥物分子設(shè)計(jì)工具。使用Ludi來(lái)發(fā)現(xiàn)新的具有潛在活性的化合物，可節(jié)省研究者大量的時(shí)間。Ludi強(qiáng)大的設(shè)計(jì)工具允許使用者在實(shí)驗(yàn)分析之前模擬篩選，并允許對(duì)已有的化合物進(jìn)行改造。Ludi易于操作，它包含有drug-like片段庫(kù)，同時(shí)也允許用戶將自己的分子片段加入到片段庫(kù)中。

  •  DS De Novo Evolution

在Ludi連接模式基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的基于受體的小分子藥物從頭設(shè)計(jì)方法。在給定母核結(jié)構(gòu)的情況下，DS De Novo Evolution可以自動(dòng)地為研究人員設(shè)計(jì)潛在的與受體有高親和力的小分子化合物，大大縮短了全新小分子藥物發(fā)現(xiàn)及改造的周期。DS De Novo Evolution能夠在一定分子骨架的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)和化學(xué)特征互補(bǔ)的全新小分子，并可以進(jìn)行不同層次的優(yōu)化，包括分子水平和片段水平，是設(shè)計(jì)Me-Better類藥物分子的有力工具。

  •  DS MCSS

基于片段的藥物設(shè)計(jì)工具?？梢詫⒍鄠€(gè)分子片段同時(shí)對(duì)接進(jìn)入蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，尋找片段的結(jié)合位置區(qū)域，是強(qiáng)有力的全新藥物設(shè)計(jì)工具，也可以用來(lái)表征和分析蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)處的特性。這一功能的實(shí)現(xiàn)需要DS CHARMm。

  •  DS Grow Scaffold

基于藥化反應(yīng)生長(zhǎng)片段工具。能夠選取配體分子中某個(gè)原子或者某一個(gè)基團(tuán)作為反應(yīng)位點(diǎn)，選取經(jīng)典的藥化反應(yīng)進(jìn)行片段生長(zhǎng)，如：酰胺合成反應(yīng)、醚合成反應(yīng)。可選擇性的采用MM-GBMV/SA模型優(yōu)化配體分子和/或選取的部分蛋白分子側(cè)鏈。zui后根據(jù)蛋白口袋匹配特性枚舉化合物并進(jìn)行帕累托優(yōu)化。通過這種方法設(shè)計(jì)得到的分子更易于實(shí)驗(yàn)合成。

  •  DS Replace Fragment

基于電子等排體替換的骨架躍遷工具?？梢栽谟惺荏w蛋白結(jié)構(gòu)的指導(dǎo)下進(jìn)行或者脫離蛋白結(jié)構(gòu)的需要單獨(dú)進(jìn)行?？蛇x擇性的采用MM-GBMV/SA模型優(yōu)化配體分子和/或選取的部分蛋白分子側(cè)鏈。也可以選擇性的采用用戶自定義的分子描述符以基于結(jié)構(gòu)相似性對(duì)分子進(jìn)行排序和過濾。zui后根據(jù)蛋白口袋匹配特性枚舉化合物并進(jìn)行帕累托優(yōu)化。

基于藥效團(tuán)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)模塊

  •  DS Catalyst Conformation

多樣、*且快速的構(gòu)象模型生成工具，可以選擇采用Polling或CAESAR算法，也可采用系統(tǒng)搜索或隨機(jī)方法生成構(gòu)象，生成的構(gòu)象可用于產(chǎn)生藥效團(tuán)模型或進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索。

  •  DS Catalyst Hypothesis

對(duì)一組化合物進(jìn)行基于特性結(jié)構(gòu)的比對(duì)并自動(dòng)生成藥效團(tuán)模型的工具。這些特性結(jié)構(gòu)包括親疏水性基團(tuán)、氫鍵給體/受體和正/負(fù)電荷基團(tuán)等。產(chǎn)生藥效團(tuán)模型時(shí)如果提供具體的活性數(shù)據(jù)，可以產(chǎn)生3D-QSAR藥效團(tuán)并用之來(lái)預(yù)測(cè)新化合物的活性，如果在產(chǎn)生藥效團(tuán)的過程中考慮排除體積，從而引入受體占有空間位阻的信息，精修后得到的藥效團(tuán)模型可以提高預(yù)測(cè)能力；產(chǎn)生藥效團(tuán)模型時(shí)如果不提供具體的活性數(shù)據(jù)，可根據(jù)化合物和藥效團(tuán)疊合、匹配的情況對(duì)候選分子或三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋結(jié)果的活性進(jìn)行定性的評(píng)價(jià)。對(duì)于已知受體-配體結(jié)合模式的晶體結(jié)構(gòu)復(fù)合物，用戶可以基于該復(fù)合物真實(shí)的相互作用特性直接產(chǎn)生具有選擇性的藥效團(tuán)模型。

  •  DS Catalyst Shape

用一個(gè)特定化合物的形狀作模板，確定可能與此模板具有相似形狀的化合物。該模塊是對(duì)基于化學(xué)特征藥效團(tuán)搜尋方法的一個(gè)有效補(bǔ)充。

  •  DS Catalyst Score

提供了分子和藥效團(tuán)之間比較、疊合的工具，快速地評(píng)價(jià)或排序?qū)嶒?yàn)得到的或數(shù)據(jù)庫(kù)中的化合物。

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore （SBP）

基于受體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生精準(zhǔn)的藥效團(tuán)模型。SBP從受體位點(diǎn)的特性直接得到相互作用位點(diǎn)圖，并且將這個(gè)信息轉(zhuǎn)化成適用于快速三維數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的藥效團(tuán)模型。這些相互作用位點(diǎn)圖還可以進(jìn)行編輯、分類，以確保只有zui重要的信息會(huì)被保留下來(lái)用于虛擬篩選。同時(shí)SBP中還可考慮受體活性位點(diǎn)處氨基酸殘基的空間排布，使得通過虛擬篩選得到的分子不僅滿足和受體結(jié)合位點(diǎn)化學(xué)特征上的互補(bǔ)，還可以在空間上很好地結(jié)合在活性位點(diǎn)空腔處。SBP引入了那些使用受體結(jié)構(gòu)信息的方法，這些方法已經(jīng)在高通量篩選的實(shí)驗(yàn)環(huán)境中所使用。使用Catalyst SBP模塊，用戶可以方便地構(gòu)建屬于自己的藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)。

  •  DS Catalyst DB Build

建立及管理化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，與DS Catylyst DB Search可配合使用，用于基于藥效團(tuán)模型的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)虛擬篩選。

  •  DS Catalyst DB Search

基于藥效團(tuán)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的工具，可以幫助科研人員查找到可能的先導(dǎo)化合物。這些可檢索的藥效團(tuán)中包含了結(jié)合特征、形狀以及特性約束等信息，將這樣的藥效團(tuán)作為一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索條件，在包含了成千上萬(wàn)分子結(jié)構(gòu)的商業(yè)或內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行查詢。DS Catalyst DB Search在檢索時(shí)還考慮了分子三維結(jié)構(gòu)的柔性。

  •  DS De Novo Ligand Builder

藥效團(tuán)引導(dǎo)的全新配體構(gòu)建工具。它采用一種新穎而*的基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法（FBDD），片段放置的位置受藥效團(tuán)支配。這樣產(chǎn)生的化合物不僅與蛋白活性位點(diǎn)互補(bǔ)，而且化合物之間的互補(bǔ)性有利于產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物。這個(gè)有力的工具能用于迅速產(chǎn)生許多包含與特定靶標(biāo)結(jié)合必需特征的化合物。

  •  PCDB （PharmaCoreDB）

PCDB是由北京大學(xué)聯(lián)合上海藥物所、創(chuàng)騰科技有限公司和中國(guó)醫(yī)學(xué)*藥物所、四川大學(xué)及華東理工大學(xué)，共同推出的一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的，面向生命科學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)（該數(shù)據(jù)庫(kù)的研發(fā)得到了國(guó)家863課題的資助）。PCDB 2.0提供了超過2300個(gè)基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)或活性小分子的藥效團(tuán)，并按照靶標(biāo)類型、蛋白來(lái)源、相關(guān)疾病、治療領(lǐng)域、生化類型等方面進(jìn)行了分類，其中的大多數(shù)藥效團(tuán)都經(jīng)過檢查并根據(jù)需要進(jìn)行手工修正，具有很高的可靠性。相關(guān)研究結(jié)果表明該藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)可以很好地應(yīng)用于活性分子的篩選、多靶標(biāo)多配體結(jié)合研究、中藥多組分協(xié)同作用機(jī)理研究等藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，同時(shí)在發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用途方面也有很好的應(yīng)用前景。

  •  PharmaDB

藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)，包含基于scPDB（2012）中7028個(gè)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建的117423個(gè)藥效團(tuán)模型，并根據(jù)不同的靶標(biāo)類型進(jìn)行了分類，是目前市場(chǎng)上zui大的受體-配體復(fù)合物藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)。結(jié)合PharmaDB，Discovery Studio可以快速有效地進(jìn)行反向找靶、中草藥有效成分的確定以及化合物毒副作用評(píng)價(jià)。

基于小分子的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)模塊

  •  DS QSAR，DS QSAR+

定量構(gòu)效關(guān)系研究工具?？梢杂?jì)算接近千種與生物活性或ADME/T性質(zhì)相關(guān)的描述符，包括分子拓?fù)涿枋龇⒎肿又讣y在內(nèi)的一系列基本性質(zhì)。同時(shí)可以調(diào)用半經(jīng)驗(yàn)量子力學(xué)程序VAMP計(jì)算與電子相關(guān)的描述符。還提供了多種統(tǒng)計(jì)工具，如Bayesian模型、多元線性回歸、偏zui小二乘法等，用于對(duì)各種復(fù)雜數(shù)據(jù)進(jìn)行建模和數(shù)據(jù)挖掘。

  •  DS MMP

能夠利用以前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)快速獲取活性懸崖（activity cliff），用來(lái)理解結(jié)構(gòu)已知的化合物相關(guān)基團(tuán)之間性質(zhì)差異，從而設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)新穎的化合物。

  •  DS DMOL3 Descriptor

使用基于泛函密度理論的量子力學(xué)程序DMOL3計(jì)算分子中與電子相關(guān)的描述符。

  •  DS Library Design

大規(guī)模組合化學(xué)庫(kù)的構(gòu)建和分析工具。Library Design模塊提供了一整套專為化學(xué)庫(kù)設(shè)計(jì)而定制的分子相似性和多樣性聚類分析方法。用戶可以快速地構(gòu)建各種組合化學(xué)庫(kù)，應(yīng)用強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和顯示工具對(duì)組合化學(xué)庫(kù)的各種性質(zhì)進(jìn)行分析和比較，在化學(xué)庫(kù)設(shè)計(jì)過程中使用Pareto優(yōu)化方法優(yōu)化多種性質(zhì)等，以達(dá)到用戶按實(shí)際需要對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行整理和改造的目的。

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

提供了從化學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)吸收、分布、代謝、排泄（ADME）和毒理性質(zhì)的工具。優(yōu)化ADME/T性質(zhì)在藥物研發(fā)過程中是非常關(guān)鍵的，因?yàn)閾?jù)統(tǒng)計(jì)超過80%的新化學(xué)實(shí)體在新藥研究的后期被淘汰。初步估計(jì)這些失敗的原因有一半是由于ADME/T性質(zhì)不符合要求。ADMET模塊提供了計(jì)算ADME/T預(yù)測(cè)值的工具，能夠在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段就對(duì)可能有問題的新化學(xué)實(shí)體進(jìn)行預(yù)測(cè)。運(yùn)用這些模塊將顯著地降低藥物發(fā)現(xiàn)的費(fèi)用，同時(shí)節(jié)省了成功候選藥物發(fā)展和評(píng)估的時(shí)間。DS ADMET現(xiàn)在包含了血漿蛋白結(jié)合、肝毒性、人細(xì)胞色素P450 2D6酶結(jié)合、被動(dòng)的腸內(nèi)吸收性、血腦屏障穿透性、25合下的水溶性等6個(gè)模型。建立這些模型的數(shù)據(jù)來(lái)源于大量文獻(xiàn)報(bào)道和實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，同時(shí)這些模型都得到了廣泛的驗(yàn)證。它們可以用來(lái)分析和設(shè)計(jì)虛擬組合庫(kù)，也可以用來(lái)分析單個(gè)分子。TOPKAT模塊提供了化合物毒理性質(zhì)預(yù)測(cè)工具。通過化合物的二維結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建高質(zhì)量的QSTR（定量結(jié)構(gòu)-毒性關(guān)系）模型，并對(duì)各類有機(jī)化合物的諸如急性毒性、慢性毒性、誘變性、再生性等毒理性質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，同時(shí)還可以考慮化合物對(duì)環(huán)境毒性的影響，大大節(jié)省實(shí)驗(yàn)的時(shí)間和投入。DS TOPKAT的技術(shù)——“預(yù)測(cè)空間”評(píng)估驗(yàn)證技術(shù)（OPS ——Optimum Prediction Space），以及高效的批處理預(yù)測(cè)能力，使得它可以對(duì)大批量的有機(jī)化合物的毒理性質(zhì)進(jìn)行快速而準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，滿足各類企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)對(duì)化合物進(jìn)行毒理研究的需求。目前，DS中所有TOPKAT毒性模型均以QMRF格式提交至歐洲委員會(huì)聯(lián)合研究中心，遵循QSAR模型驗(yàn)證的OECD原則，保障了其規(guī)范性和可靠性。研究者也可以將自己的毒性數(shù)據(jù)與已有的毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，構(gòu)建新的TOPKAT毒性模型。

生物大分子X-ray晶體結(jié)構(gòu)解析模塊

  •  DS X-RAY

X-ray科學(xué)功能模塊為從事X射線晶體學(xué)家和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)科學(xué)家提供了從X射線晶體學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)到結(jié)構(gòu)構(gòu)建和精修的全套工具和工作流程?；诔墒斓腃NX軟件包和DS的流程搭建平臺(tái)，可以很方便地通過工具面板、工作流程、命令行等多種方式實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的檢測(cè)和精修，包括產(chǎn)生電子密度圖、去除水分子、驗(yàn)證配體的位置和相互作用等操作。此外，還可以進(jìn)行蛋白-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的高通量預(yù)測(cè)計(jì)算。通過配體在蛋白中的放置、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、溶劑化等一系列自動(dòng)流程化的運(yùn)作來(lái)實(shí)現(xiàn)蛋白-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的高通量計(jì)算。