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深冷藏疫苗的包裝密封完整性研究
下面的案例研究描述了某疫苗廠家如何處理-80°C深冷藏時可能存在的容器密封完整性(CCI)問題。當(dāng)產(chǎn)品正在臨床試驗時，制造商發(fā)現(xiàn)CCI中潛在的缺陷?，F(xiàn)象是：穩(wěn)定性研究中的一個產(chǎn)品瓶被注射器刺穿后，瓶中明顯的正壓使注射器柱塞向上移動。導(dǎo)致原定計劃中的臨床試驗被中止，生產(chǎn)批次被取消并隔離。之后啟動與國家監(jiān)管機構(gòu)的討論，為了描述問題的性質(zhì)，分析了根本原因并提出糾正措施。實施了適當(dāng)?shù)募m正措施后，監(jiān)管機構(gòu)將批準(zhǔn)重新啟動試驗。
本研究的目標(biāo)總結(jié)如下：
調(diào)查用特殊的瓶塞結(jié)合低溫儲存是否存在一個基本的CCI問題。
驗證使用頂空CO2的可行性，作為CCI測試的依據(jù)。
執(zhí)行殘余密封力(RSF)測試，以了解密封過程的質(zhì)量和軋蓋工藝。
進行了大量的開發(fā)研究，包括在低溫下進行CCI測試的方法開發(fā)。在這種特殊情況下，制造商要求所有產(chǎn)品存放在GMP冷藏環(huán)境中，在CCI測試期間，產(chǎn)品樣品不允許解凍。由于CCI測試要求是無損的，從深冷藏的樣品偏離冷藏環(huán)境的時間應(yīng)保持在60秒以下。
頂空二氧化碳分析
部分產(chǎn)品批次被用于頂空分析：第1批(工程批次)、第2批(用于臨床試驗的GMP批次)、第3批和第4批(用于臨床試驗的GMP批次)?？偣策x擇了986個產(chǎn)品樣品在-80°C下儲存，并將其轉(zhuǎn)移到干冰中，持續(xù)時間超過120小時。此外，將陽性對照樣品加入- 80°C儲存中，與產(chǎn)品樣品一起轉(zhuǎn)移到干冰中。陽性對照由裝有10微米毛細管的空瓶組成。在干冰上儲存后，進行頂空CO2分析。通過檢測進入容器頂空的二氧化碳來識別泄漏的西林瓶。對于每次測量，樣品從干冰中轉(zhuǎn)移時間在60秒內(nèi)。
殘余密封力測試
殘余密封力(RSF)檢測作為根本原因分析的一部分，通過頂空分析以調(diào)查潛在的密封質(zhì)量(軋蓋)與CCI 結(jié)果的相關(guān)性。RSF測量與膠塞壓縮力有關(guān)，因此可用于定量表征密封質(zhì)量。圖2比較了不同批次產(chǎn)品的RSF測量，批次1和批次2的RSF值低于批次3和批次4，表明軋蓋工藝不一致，導(dǎo)致RSF值低，使得在深冷藏期間，CCI的風(fēng)險增加。
圖2中的紅色數(shù)據(jù)點屬于已被識別為泄漏并被CCI測試剔除的產(chǎn)品樣本,綠色數(shù)據(jù)點屬于沒有泄漏的西林瓶。這些結(jié)果顯示了一個明顯的趨勢：泄漏的西林瓶往往具有較低的RSF值，表明在深冷藏環(huán)境下，軋蓋松動的西林瓶有較高的風(fēng)險喪失CCI。
糾正措施
通過頂空分析和RSF測試，得出結(jié)論：由于在-80°C冷藏環(huán)境，產(chǎn)品批次遭受(臨時)西林瓶泄漏以及軋蓋工藝的變化。糾正措施如下：
方案1-將儲存溫度條件調(diào)整到較溫暖的溫度(例如：-20°C)。在這種情況下，制造商已經(jīng)有長達1年的穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。
方案2-調(diào)整和改進包裝密封組件。
在-20°C環(huán)境對包裝密封組件進行的額外CCI研究表明，在這種溫度下，CCI沒有出現(xiàn)任何破壞。因此決定增加存儲溫度為-20°C，重點是生成更多的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。此外，還進行了額外的RSF研究，以進一步優(yōu)化和確認軋蓋工藝。
除了這些糾正行動外，還需要解決另一個問題。由于突然斷電，產(chǎn)品瓶仍然暫時暴露在深冷藏溫度中。Lighthouse支持制造商進行額外的CCI研究，這些研究表明，在快速凍結(jié)步驟中失去CCI 的任意西林瓶都可以用頂空CO2侵入量來檢測。因此，在快速冷凍步驟后，制造商實施了100 % CCI測試的過程控制策略。用于測試貯存于-20°C環(huán)境的產(chǎn)品。
案例研究結(jié)論
某疫苗廠家在需要-80°C深冷藏的產(chǎn)品瓶中發(fā)現(xiàn)了一個潛在的CCI問題。開發(fā)了一種CCI檢測方法，使得在此低溫下對產(chǎn)品瓶可以進行無損CCI檢測。在存儲中可進行激光無損測試，使得問題排查成為可能。這些研究證實了該產(chǎn)品西林瓶可能會在深冷藏期間暫時失去CCI。西林瓶在室溫下重新密封，導(dǎo)致在給藥期間觀察到西林瓶中的過壓現(xiàn)象。根本原因調(diào)查表明：失去CCI的風(fēng)險與低膠塞壓縮和軋蓋的質(zhì)量相關(guān)。糾正措施包括將產(chǎn)品存儲溫度變?yōu)?20°C，改進基于 RSF表征的軋蓋工藝，并實施100%CCI過程控制。糾正措施得到了監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)，使制造商能夠快速重新啟動臨床試驗。