連續(xù)制造技術(shù)或成開啟制藥業(yè)新時(shí)代的鑰匙

“制藥行業(yè)對(duì)于新技術(shù)的接納進(jìn)程十分緩慢，已經(jīng)比其他行業(yè)晚了幾十年。”美國FDA前局長Margaret Hamburg在參觀Vertex Pharmaceuticals(福泰制藥)工廠時(shí)表示。據(jù)悉，連續(xù)制造技術(shù)，又稱藥業(yè)的*制造技術(shù)，或?qū)⑼频刮磥碇扑幮袠I(yè)，其正在成為藥業(yè)未來技術(shù)競爭和產(chǎn)業(yè)的保護(hù)的新焦點(diǎn)，并有機(jī)會(huì)成為開啟新時(shí)代的鑰匙，各國學(xué)界、業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對(duì)這一新技術(shù)話題展開大規(guī)模的研究、試驗(yàn)、實(shí)踐與思考。

　　“連續(xù)”早已不是新鮮事

　　早在1900年工業(yè)革命前后就已經(jīng)出現(xiàn)了zui早的連續(xù)制造雛形，被用在生鐵的高爐冶煉當(dāng)中。將礦石、燃料和助熔劑連續(xù)填充進(jìn)高爐，連續(xù)接觸熔化的生鐵和爐渣，去除硅和硅氧化的化學(xué)反應(yīng)同時(shí)在爐里連續(xù)發(fā)生。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，制造業(yè)已有多種形式實(shí)現(xiàn)了連續(xù)制造，目前常見的連續(xù)工藝包括：石油精煉、基礎(chǔ)化工、合成纖維、化肥加工、制漿造紙、冶金精煉、天然氣加工、中水處理、浮法玻璃等等。涉及加工工藝和產(chǎn)業(yè)投資結(jié)構(gòu)，制藥行業(yè)與化工石油等有著巨大差別，但近年來隨著控制技術(shù)的推進(jìn)，“鄰居行業(yè)”食品工業(yè)也逐漸向連續(xù)制造的階段邁進(jìn)，制藥業(yè)有其在產(chǎn)品特征和監(jiān)管環(huán)境上的*之處，但相比之下，在加工和控制技術(shù)上，制藥行業(yè)的進(jìn)展仍稍遜于其他制造業(yè)。

　　制藥行業(yè)對(duì)于連續(xù)制造的探索從未停止過，上世紀(jì)90年代初，為了規(guī)避工藝方法帶來的各種問題，德國就已有連續(xù)制粒和連續(xù)干燥的注冊，并且嘗試投入了生產(chǎn)。而當(dāng)時(shí)在化工廠的連續(xù)合成技術(shù)，也使得不少原料藥工廠開始了“半連續(xù)”加工進(jìn)程。2000年前后，在線清洗和在線除菌的技術(shù)讓藥品生產(chǎn)向在線繼續(xù)過渡。2010年前后，在線控制和監(jiān)測方法在設(shè)備上的嵌入與整合技術(shù)發(fā)展快速，QbD概念也讓建模預(yù)測和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等方法更好地域制藥生產(chǎn)過程聯(lián)結(jié)起來。時(shí)至今日，從FDA到華爾街日?qǐng)?bào)，從業(yè)界到學(xué)界，再提藥品的“連續(xù)制造”，并非偶然。

　　從“Batch”到“Flow”

　　以片劑生產(chǎn)為例，傳統(tǒng)生產(chǎn)方法的基本單元操作如圖1所示，突出的特點(diǎn)為：

　　物料/產(chǎn)品在每一步單元操作后統(tǒng)一收集，轉(zhuǎn)至下一單元操作(事實(shí)上目前已有部分設(shè)備能夠?qū)崿F(xiàn)某些單元操作的半連續(xù)制造，如部分制粒和壓片操作)

　　zui終的制劑是在所有操作完成后，在離線的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行檢驗(yàn)的。

　　實(shí)際生產(chǎn)用時(shí)(每批)=幾天到幾周不等

　　傳統(tǒng)片劑生產(chǎn)單元操作舉例

　　需要同樣操作的片劑連續(xù)制造，連續(xù)制造的概念如圖2所示。同樣混合、制粒、壓片和包衣的操作，通過設(shè)備和控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)，使得每一單元操作之間物料/產(chǎn)品不間斷通過。片劑的例子中，實(shí)時(shí)監(jiān)測和控制將制粒操作后測得的粒度分布、zui終混合操作后測得的多組分含量均勻度、以及壓片操作后測得的片重和硬度構(gòu)成實(shí)時(shí)聯(lián)動(dòng)的反饋控制系統(tǒng)，并結(jié)合物料的物理和化學(xué)性質(zhì)，生成模擬出用于放行的溶解度模型，并對(duì)包衣后的制劑進(jìn)行實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)。突出的特點(diǎn)為：

　　1)物料/產(chǎn)品在每個(gè)單元操作之間持續(xù)流動(dòng)

　　2)生產(chǎn)過程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測

　　3)整個(gè)工藝的微調(diào)基于在線檢測結(jié)果和評(píng)估

　　4)實(shí)際生產(chǎn)用時(shí)=幾分鐘到幾小時(shí)

　　以片劑為例的連續(xù)制造概念

　　目前研究和實(shí)踐進(jìn)展

　　雖然歐美國家對(duì)于連續(xù)制造的熱情燃燒已久，但真正有實(shí)際進(jìn)展的企業(yè)還是。

　　1)Vertex：

　　Vertex是*個(gè)申報(bào)連續(xù)制造制劑產(chǎn)品的公司，在波士頓地區(qū)耗資3千萬美元，建起一座4000平方英尺(合372平方米)的連續(xù)制造工廠，用以支持這份以連續(xù)制造的方法生產(chǎn)的治療囊性纖維化藥品申請(qǐng)。

　　2)Novartis- MIT：

　　Novartis與*工程師云集的MIT簽訂一項(xiàng)為期10年，價(jià)值6500萬美元的投資，通過借助MIT實(shí)驗(yàn)室的博士生、博士后、研究員、教授等的科研力量，結(jié)合Novartis的科學(xué)家在生產(chǎn)領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)，共同開展連續(xù)制造在工程、工藝和控制方面的開發(fā)和研究。目前，MIT的試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室已完成使命，Novartis在瑞士建起“網(wǎng)球場大小”的連續(xù)制造車間，用于開發(fā)和生產(chǎn)從起始物料到制劑的*連續(xù)制造片劑(end-to-end)。

　　3)ICT CMAC：

　　英國連續(xù)制造控制技術(shù)中心(ICT CMAC, Inligent Decision Supportand Control Technologies for Continuous Manufacturing and Crystallisation of Pharmaceuticals and Fine Chemicals)成立于2011年，包括劍橋在內(nèi)的7所研究機(jī)構(gòu)的13名學(xué)者發(fā)起，通過企業(yè)資助的化學(xué)、工程、控制博士后、博士、碩士項(xiàng)目的了解和實(shí)驗(yàn)，開展制藥和精細(xì)化工領(lǐng)域的連續(xù)制造和連續(xù)結(jié)晶研究，2014年籌備起研究用車間，并于多個(gè)跨國藥企合作。

　　4)GSK：

　　新加坡耗資2900萬美元的連續(xù)制造工廠，計(jì)劃在2016年上線，目前更多關(guān)注原料藥連續(xù)或半連續(xù)制造，目標(biāo)亞洲市場。

　　GSK的API連續(xù)制造試點(diǎn)車間

　　5)J&J：

　　位于波多黎各的Johnson&Johnson工廠也在如火如荼的開展研發(fā)和準(zhǔn)備生產(chǎn)工作，以準(zhǔn)備向FDA申報(bào)連續(xù)制造的HIV藥品Prezista。

　　此外，Genzyme、Amgen等公司也紛紛準(zhǔn)備建廠和研發(fā)工作。

　　國內(nèi)進(jìn)展：海正藥業(yè)對(duì)速釋片劑的連續(xù)制造研究，以及東富龍對(duì)噴霧凍干機(jī)在無菌核心區(qū)域連續(xù)制造的潛力的研究，是我國對(duì)于連續(xù)制造領(lǐng)域開發(fā)的*。

　　潛在的革新空間

　　1.縮短供應(yīng)鏈：

　　這可能是目前美國監(jiān)管部門(也包括美國政府其他部門)zui為關(guān)注的話題。供應(yīng)鏈縮短不單意味著大大降低了原輔料供應(yīng)、運(yùn)輸過程中帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)、短缺風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管負(fù)擔(dān)，減少了長供應(yīng)鏈帶來的不確定性和額外成本，更意味著制藥行業(yè)的回歸，和由此帶來的資本回歸。

　　2.迅捷靈活：

　　生產(chǎn)迅速。大大減少生產(chǎn)用時(shí)，縮短生產(chǎn)周期。據(jù)Novartis連續(xù)制造團(tuán)隊(duì)的估計(jì)，按以往的訂單量，(理論上)2-3周可以生產(chǎn)一年訂單所需產(chǎn)品。當(dāng)然，這種優(yōu)勢是為原研藥量身定做，對(duì)于訂單量大并且不穩(wěn)定的仿制藥行業(yè)來說，提前快速生產(chǎn)帶來的庫存和消耗價(jià)值也是必須考慮的因素。

　　無需工藝放大。產(chǎn)品量增大的同時(shí)，不需要考慮放大帶來的各種問題，尤其是當(dāng)突破性療法和臨床急需產(chǎn)品出現(xiàn)市場需求時(shí)，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應(yīng)對(duì)藥品短缺和疫情爆發(fā)，在快速響應(yīng)的同時(shí)為企業(yè)縮短產(chǎn)品的上市耗時(shí)。

　　劑型設(shè)計(jì)靈活。能夠?yàn)楦鼜V泛的劑型創(chuàng)新提供可能，尤其是對(duì)于組合產(chǎn)品來說，由于控制的范圍更加，相應(yīng)確認(rèn)和驗(yàn)證的減少能夠使得組合制劑的使用更加方便。

　　3.質(zhì)量和成本

　　更有可能在浪費(fèi)zui少的情況下保證均一的高質(zhì)量

　　提供更有意義的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和更為及時(shí)穩(wěn)定的工藝控制

　　實(shí)時(shí)的可控系統(tǒng)及有效數(shù)據(jù)可減少過分監(jiān)管，將監(jiān)管資源集中于更高風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域

　　減少庫存，縮短供貨周期，提高服務(wù)水平，緩解環(huán)境污染壓力

　　不容忽視的爭議與挑戰(zhàn)

　　對(duì)仿制藥行業(yè)：不論在工程的設(shè)計(jì)、實(shí)施或者產(chǎn)品研發(fā)和過程控制上，前期的投資巨大，以低成本大量獲利的仿制藥行業(yè)目前并未在連續(xù)制造中發(fā)現(xiàn)合理的盈利模式和可持續(xù)的發(fā)展動(dòng)力。新藥申報(bào)使用的縮窄后工藝，使得仿制難度不斷增大，仿制藥行業(yè)可盈利的品種減少。

　　技術(shù)和監(jiān)管的對(duì)接：對(duì)于“批”(lot/batch)的定義，對(duì)貨架期的定義，物料追溯系統(tǒng)的完善程度，對(duì)于“flowprocessing”中zui重要的參數(shù)之*速的控制，對(duì)于滯留時(shí)間(residencetime)的判斷，對(duì)于中斷/故障發(fā)生后選擇性棄置產(chǎn)品量的選擇，抽樣和放行的方法。

　　社會(huì)和行業(yè)發(fā)展：技術(shù)革新可能帶來的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，重心可能逐步向設(shè)備行業(yè)傾斜，可能的規(guī)模性工廠關(guān)閉和裁員，相關(guān)人才的缺失，對(duì)藥品價(jià)格的潛在影響等。國內(nèi)的情況，似乎比美國更為復(fù)雜，化技術(shù)和國內(nèi)市場占有的矛盾仍待消解轉(zhuǎn)化。