PROTACs(蛋白質(zhì)水解靶向嵌合分子)是一種異雙功能蛋白質(zhì)降解劑,有望成為Cancer的靶向治療候選藥物。PROTAC接頭連接PROTAC的兩個(gè)功能基序,一個(gè)靶蛋白結(jié)合物和一個(gè)E3 蛋白連接酶配體
PROTAC(proteolysis-targetingchimeras, 蛋白降解靶向聯(lián)合體)是一種利用泛素-蛋白酶系(Ubiquitin-ProteasomeSystem,UPS)對(duì)靶蛋白進(jìn)行降解的藥物開發(fā)技術(shù)。
PROTAC是一個(gè)兩頭含有不同配體的化學(xué)分子,一頭是結(jié)合E3連接酶的配體,另一頭是結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的配體,這兩個(gè)配體再由一段linker連接起來。這樣的化學(xué)分子既可以結(jié)合E3泛素連接酶,又可以結(jié)合胞內(nèi)蛋白質(zhì),通過把靶向的蛋白質(zhì)招募到E3泛素連接酶附近來實(shí)現(xiàn)靶向蛋白質(zhì)的多泛素化,最后被蛋白酶體降解。PROTAC可以循環(huán)使用,不被蛋白酶體降解。
在患者體內(nèi),PROTAC的靶蛋白配體和靶蛋白結(jié)合,E3泛素連接酶配體和細(xì)胞內(nèi)的E3泛素連接酶的底物結(jié)合區(qū)結(jié)合,從而通過Linker把靶蛋白拉近到E3泛素連接酶旁邊,實(shí)現(xiàn)UPS系統(tǒng)將靶蛋白降解。
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