泰克生物建立了完善的基于噬菌體展示技術(shù)平臺(tái)的抗體藥物候選分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，能夠?yàn)榭蛻籼峁┮幌盗懈委熜陨锎蠓肿影l(fā)現(xiàn)相關(guān)的服務(wù)，包括但不限于VHH抗體、scFv抗體和Fab抗體發(fā)現(xiàn)，CAR-T先導(dǎo)抗體序列設(shè)計(jì)，CAR-NK先導(dǎo)抗體序列設(shè)計(jì)等服務(wù)。

詳細(xì)介紹

泰克生物是由一群深耕于抗體藥物發(fā)現(xiàn)方面的專家組成的團(tuán)隊(duì)，平均項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)超過10年，建立了完善的基于噬菌體展示技術(shù)平臺(tái)的抗體藥物候選分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，能夠?yàn)榭蛻籼峁┮幌盗懈委熜陨锎蠓肿影l(fā)現(xiàn)相關(guān)的服務(wù)，包括但不限于VHH抗體、scFv抗體和Fab抗體發(fā)現(xiàn)，CAR-T先導(dǎo)抗體序列設(shè)計(jì)，CAR-NK先導(dǎo)抗體序列設(shè)計(jì)等服務(wù)。經(jīng)過10年左右的發(fā)展，泰克生物在抗體噬菌體展示技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，引入了單B細(xì)胞測序技術(shù)，能夠更加快速的為客戶提供高質(zhì)量抗體先導(dǎo)序列的發(fā)現(xiàn)服務(wù)。

CAR-T療法是指嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（CAR-NK類似，只是將T細(xì)胞更換成NK細(xì)胞）。

T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，是人體白細(xì)胞的一種，來源于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺中成熟，然后移居到人體血液、淋巴和周圍組織器官，發(fā)揮免疫功能。技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)，將VHH抗體基因，scFv抗體基因通過合適的方法，如慢病毒包裝方式轉(zhuǎn)入到T細(xì)胞中，通過VHH或scFv的膜定位表達(dá)，即給T或NK細(xì)胞定制了一套特殊的針對(duì)特異性腫瘤的定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），即CAR-T細(xì)胞，利用其“定位導(dǎo)航裝置"CAR，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，從而高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

相比于傳統(tǒng)scFv抗體（來自普通的IgG抗體），來自駝源動(dòng)物的VHH抗體（又稱為重鏈抗體）分子量約為15kDa，具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性，現(xiàn)在被廣泛的應(yīng)用于CAR-T的先導(dǎo)抗體開發(fā)。泰克生物通過自有羊駝基地，能為客戶提供背景純凈，來源清晰的健康羊駝進(jìn)行納米抗體（VHH抗體）發(fā)現(xiàn)服務(wù)。

█ 羊駝VHH抗體

羊駝抗體只具有重鏈不含輕鏈，因此被稱為重鏈抗體（heavy Chain Antibody，hcAb），如圖1中D所示，羊駝抗體缺少輕鏈，由4個(gè)HC和2個(gè)VH組成，其中VH區(qū)域又被稱為納米抗體或單域抗體（single domain antibody，sdAb）。獨(dú)立的羊駝VH區(qū)域具有完整的抗原結(jié)合能力，同時(shí)不像人工改造的單鏈抗體片段(single chain Fv，scFv)，容易聚集。

目前泰克生物成功建立了來自300只羊駝的天然噬菌體抗體展示文庫，有效庫容量達(dá)到10¹⁰，通過該文庫的篩選，能夠縮短羊駝單抗的制備周期。同時(shí)，采用不同的篩選策略，如抗原遞減法，結(jié)合我司的蛋白重組表達(dá)平臺(tái)，能夠?yàn)榭蛻籼峁┻_(dá)-5g/L水平的重組抗體表達(dá)發(fā)酵服務(wù)，在很大程度上提高了抗體批間一致性和穩(wěn)定性。

CAR候選分子發(fā)現(xiàn)服務(wù)+泰克生物1.png

圖1 A，傳統(tǒng)IgG；B，傳統(tǒng)抗體Fab片段；C，傳統(tǒng)抗體的單鏈scFv片段；D，重鏈抗體或駝?lì)惪贵w；E，駝?lì)惪贵w的VH區(qū)域或單域抗體（sdAb）

█ 制備流程

圖2 基于噬菌體技術(shù)平臺(tái)的駝源VHH抗體發(fā)現(xiàn)服務(wù)

█ 服務(wù)內(nèi)容

步驟	服務(wù)內(nèi)容	交付材料	周期
半抗原改造	客戶提供小分子結(jié)構(gòu)式和CAS號(hào)	改造后的小分子衍生物L(fēng)C-MS、NMR的鑒定結(jié)果	3-4周
抗原制備	BSA、KLH和OVA偶聯(lián)小分子	抗原SDS- PAGE、UV、ELISA（需客戶提供一抗）或MALDI-TOF鑒定結(jié)果	3個(gè)工作日
重組蛋白免疫原	需要客戶（或委托泰克生物進(jìn)行制備）提供3.5mg，純度>85%	鑒定報(bào)告	具體分析
噬菌體抗體庫的制備	抗原乳化，免疫1只羊駝4-5次	PCR結(jié)果，免疫檢測結(jié)果（含ELISA的效價(jià)和特異性檢測結(jié)果），實(shí)驗(yàn)記錄	3-4個(gè)月
	收集脾細(xì)胞（或者外周血淋巴細(xì)胞），可變區(qū)基因分離
	噬粒構(gòu)建，轉(zhuǎn)染表達(dá)，文庫構(gòu)建，文庫篩選
重組抗體表達(dá)	抗體篩選，構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒，真核或原核表達(dá)重組抗體	產(chǎn)品和報(bào)告	4-5周

█ CAR-T 細(xì)胞療法的研發(fā)流程

CAR候選分子發(fā)現(xiàn)服務(wù)+泰克生物3.png

圖3 泰克生物CAR-T/NK項(xiàng)目服務(wù)流程

針對(duì)CAR-T/NK我們能夠提供的額外增值服務(wù)：

(1) CAR表達(dá)測試

(2) 靶點(diǎn)蛋白與先導(dǎo)抗體抗原識(shí)別區(qū)專屬性

(3) 針對(duì)不同靶點(diǎn)蛋白的Fab形式抗體抗原識(shí)別區(qū)檢測

(4) 細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)

a) 細(xì)胞因子種類：?鏈共受體家族、IL-12家族、IL-1超家族等

b) 方法：酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（ELISpot）、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子染色試驗(yàn)（ICS）、流式細(xì)胞術(shù)等

(5) 體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)

泰克生物能夠提供體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，以驗(yàn)證評(píng)估CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和可能的不良反應(yīng)。例如，CAR-T細(xì)胞療法可能會(huì)引起的一些急性的靶向/腫瘤毒性（細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征）或靶向/非腫瘤毒性，以及由于CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷抗原-獨(dú)立增殖可能會(huì)增加細(xì)胞介導(dǎo)的毒性而導(dǎo)致的CAR-T細(xì)胞永生失敗。

(6) CAR細(xì)胞增殖試驗(yàn)

泰克生物開發(fā)的第二代和第三代CAR產(chǎn)品，能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞或NK細(xì)胞增殖的持久性，并且泰克生物能夠通過不同的測定方法對(duì)這種活化和增殖過程進(jìn)行評(píng)估，例如 MTT、MTS、細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8 (CCK-8)、5,6-羧基熒光素二乙酸琥珀酰亞胺酯 (CFSE) 結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)分析等技術(shù)。

(7) 活力和生物分布分析

泰克生物能夠提供活力和生物分布分析，以驗(yàn)證評(píng)估CAR-T細(xì)胞在生理?xiàng)l件下的正常增殖能力，為 CAR-T細(xì)胞療法提供臨床前服務(wù)。例如，針對(duì)CAR-T細(xì)胞有限的復(fù)制壽命而導(dǎo)致的療效減弱的CAR-T細(xì)胞療法障礙，活力和生物分布分析為CAR-T細(xì)胞的長期治療效果評(píng)估提供重要支持。

█ 服務(wù)優(yōu)勢

?采用成熟的羊駝免疫程序結(jié)合噬菌體展示技術(shù)，構(gòu)建駝源免疫抗體庫，篩選得到高親和力和特異性的單克隆抗體

? 豐富的經(jīng)驗(yàn)積累，成熟的技術(shù)路線，保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠

? 嚴(yán)格的質(zhì)控體系：標(biāo)準(zhǔn)硬件設(shè)施平臺(tái)，滿足cGMP的文件關(guān)鍵管理規(guī)則，可提供手寫實(shí)驗(yàn)記錄本

?能克服傳統(tǒng)方法難以解決的靶點(diǎn)、副作用大等問題，是理想的抗體藥制備來源

? 提供單克隆抗體大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)，滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求

? 完整的上下游服務(wù)：提供從抗原制備、噬菌體文庫構(gòu)建羊駝免疫、抗體篩選到抗體人源化等一體化服務(wù)

? 服務(wù)可定制：根據(jù)客戶需求制備，為每一個(gè)客戶量身定制實(shí)驗(yàn)方案，滿足每一位客戶的特殊需求

CAR先導(dǎo)抗體分子發(fā)現(xiàn)服務(wù)

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