中文名稱(chēng)：(R)-Fmoc-2-氨基辛-7-烯酸
英文名稱(chēng)：(R)-N-Fmoc-2-(5-hexenyl)glycine
CAS號(hào)：1208226-88-3
別名：(r)-2-(n-fmoc-amino)oct-7-enoic acid
(R)-2-((((9H-Fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)oct-7-enoic acid
(R)-N-Fmoc-2-(5'-pentenyl)glycine
分子式：C23H25NO4
分子量：379.44891
結(jié)構(gòu)圖：
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環(huán)肽類(lèi)化合物具有酶解穩(wěn)定性好、 活性強(qiáng)、空間結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。同時(shí)，從多種生物體內(nèi)分離出來(lái)的天然多肽類(lèi)物質(zhì)常含有N-甲基化骨架和非蛋白氨基酸，這有利于增強(qiáng)其對(duì)蛋白酶的水解穩(wěn)定性，對(duì)膜的通透能力以及與靶標(biāo)的親和性等。N-甲基化環(huán)肽結(jié)合了以上兩種優(yōu)點(diǎn)，往往具有突出的生物活性，因而成為篩選抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)活性新藥非常有潛力的先導(dǎo)化合物。
近期，為解決coibamide A及其類(lèi)似物水溶性較差、毒性較大的問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的N-甲基化環(huán)酯肽前藥，RGD-SS-CA (2)，該化合物由腫瘤靶向性RGD環(huán)肽（RGD環(huán)肽能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的整合素αvβ3）、還原劑響應(yīng)性linker和藥物[MeAla3-MeAla6]-coibamide (1a) 組成。由于1a中沒(méi)有氨基或羥基等易于修飾的官能團(tuán)，該團(tuán)隊(duì)利用N-端雙甲基化的胺基與含有二硫鍵的linker反應(yīng)形成季銨鹽，再通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)RGD環(huán)肽，形成RGD-SS-CA復(fù)合物。當(dāng)RGD-SS-CA復(fù)合物被靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)高水平的谷胱甘肽（GSH）使linker中的二硫鍵發(fā)生斷裂，同時(shí)對(duì)氨基芐基發(fā)生1,6消除，實(shí)現(xiàn)藥物1a的*釋放。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，RGD-SS-CA對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549表現(xiàn)出適中的毒性，同時(shí)在GSH-OEt的外加刺激下，RGD-SS-CA的抗增殖活性恢復(fù)至與1a相同的水平，該結(jié)果表明RGD-SS-CA具有GSH響應(yīng)的藥物釋放性能，這與體外藥物釋放結(jié)果相一致。以接種A549腫瘤細(xì)胞的裸鼠為動(dòng)物模型，通過(guò)尾靜脈注射給藥，在5 mg/kg的劑量下，RGD-SS-CA表現(xiàn)出顯著的抑瘤活性，并且對(duì)小鼠沒(méi)有明顯的毒副作用。因此，RGD-SS-CA (2)作為一種新的N-甲基化環(huán)酯肽前藥，不僅改善了化合物1a的水溶性，并且能夠有效降低1a的全身毒性，提高腫瘤治療效果，因而在抗腫瘤藥物研發(fā)中具有良好的應(yīng)用前景。同時(shí)，這種腫瘤靶向型智能PDC藥物（多肽-藥物偶聯(lián)物）策略也為基于coibamide A及其類(lèi)似物的抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新的思路。
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