伊潘立酮原料及片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1. 項(xiàng)目名稱(chēng)
伊潘立酮
英文名：Iloperidone
商品名：） 伊潘立酮 Fanapt
化學(xué)結(jié)構(gòu)

2. 注冊(cè)類(lèi)別
化學(xué)藥品3.1類(lèi)
3. 適應(yīng)癥
伊潘立酮作為口服非典型抗精神病藥物，對(duì)減輕精神分裂患者的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交淡漠、少語(yǔ))均有明顯效果。用于精神分裂癥的治療。
4 規(guī)格
伊潘立酮片的劑量規(guī)格：1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg和12mg/片。輔料：乳糖一水物，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡洛烷酮，硬脂酸鎂和微粉硅膠。
5.上市及在研情況
已上市：2009年5月6日，由美國(guó)Vanda Pharrna公司開(kāi)發(fā)的抗精神病藥伊潘立酮(ilopefidone，商品名為Fanapt)獲得FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市。
6.藥理作用
伊潘立酮屬于5-HT ／D 受體拈抗 劑，對(duì)多巴胺D3受體也有很高的親和力，對(duì)腎上腺素受體、多巴胺D 受體、5-HT6和5一HT，也具有適當(dāng)?shù)挠H和 力，對(duì)5-HT1 、多巴眩D。和組胺H。受體有較低的親和 
力。與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、*的安全 試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊潘立酮的不良反應(yīng)要少些，患者體質(zhì)量 增加幅度較小，伊潘立酮不會(huì)誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病，患者 錐體外系癥狀也較少(如無(wú)靜坐不能、無(wú)高催乳素血癥、 嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少等)。臨床研究結(jié)果 顯示，伊潘立酮具有良好的安全性和耐受性，代謝情況良好，主要通過(guò)肝臟代謝排出體外。伊潘立酮zui常見(jiàn)的不良反應(yīng)為眩暈、口干、疲乏、鼻充血、體位性低血壓、嗜睡、心率加快、體質(zhì)量增加和QT間期延長(zhǎng)等。伊潘立酮能增加老年癡呆性精神病患者的死亡危險(xiǎn)，所以老年癡呆性精神病患者不可使用此藥 。 
7.國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況
針對(duì)目前抗精神病藥物依從性差、不能耐受和頻繁換藥等特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)更加安全有效的新型抗精神病藥物成為一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性任務(wù)。伊潘立酮作為一種新型非典型抗精神病藥物，主要拮抗5一羥色胺2A受體(5．HT2 )和多巴胺一2受體(D2)，用于成人精神分裂癥的治療。就目前臨床研究資料顯示，該藥安全有效，主要特點(diǎn)為錐體外系不良反應(yīng)(EPS)少，代謝異常和體質(zhì)量增加的發(fā)生率較低，但可引起QT間期延長(zhǎng)和直立性低血壓。 
8.市場(chǎng)前景
精神分裂癥是精神科常見(jiàn)疾病，自20世紀(jì)50年代初發(fā)現(xiàn)氯丙臻的抗精神病作用以來(lái)，精神分裂癥一直以藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分為典型和非典型兩大類(lèi)：
典型抗精神病藥：以*、*為代表，主要作用機(jī)理為阻斷多巴胺受體它們對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)
癥狀(幻覺(jué)、妄想、興奮躁動(dòng)、沖動(dòng)行為等)有較好療效，同時(shí)錐體外系反應(yīng)(EPS)常見(jiàn)，而對(duì)陰性癥狀(
感淡漠、思維貧乏、意志減退等)療效差； 
非典型抗精分藥：治療譜更廣，對(duì)陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用更輕微，服用劑
更小，也出現(xiàn)了很多更*的劑型，*提高了患者的依從性，代表藥物有*、*、*、


南色林等。
伊潘立酮是型非典型抗精神病藥。與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、*的安全試驗(yàn)結(jié)果。
伊潘立酮的副作用要少些，不會(huì)誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少（無(wú)靜坐不能、無(wú)高催
素血癥、嗜睡發(fā)生率下降、認(rèn)知能力下降較少）。 
非典型抗精神病藥的出現(xiàn)改善了精神分裂癥治療療效，并減少或減輕了不良反應(yīng)。伊潘立酮作為一種新型非典型抗精神病藥，其優(yōu)點(diǎn)是EPS少，代謝異常和體質(zhì)量增加的發(fā)生率也較低。而其療效與*和*相當(dāng)。在目前的臨床試驗(yàn)中，尚缺乏劣效性研究，缺乏用于兒童、青少年及老年患者 的安全性有效性研究，用于*治療的有效性數(shù)據(jù)還不充分。另外，伊潘立酮需要緩慢增加劑量，給藥次數(shù)頻繁，這有可能限制該藥的廣泛應(yīng)用。但有關(guān)藥物基因組學(xué)的研究，對(duì)于預(yù)測(cè)伊潘立酮治療精神 分裂癥的安全性和有效性具有重大意義。 
8.知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況
Patent Data
Appl No Prod No Patent No Patent
Expiration Drug Substance
Claim Drug Product
Claim Patent Use
Code Delist
Requested
N022192
001 RE39198 Nov 15, 2016 Y Y U - 971

Exclusivity Data
2016年到期
國(guó)內(nèi)有關(guān)伊潘立酮的有兩個(gè)，申請(qǐng)人均為瑞士諾瓦提斯公司，其一是伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫(kù)
劑，2002年申請(qǐng)，至今未*，屬于特殊制劑劑型的組合物，與申報(bào)伊潘立酮及片無(wú)關(guān)；另一個(gè)是
伊潘立酮的新用途，2002年申請(qǐng)，2005年*，保護(hù)范圍是伊潘立酮在包括雙極型情感障礙在內(nèi)的情感 障礙的治療中的用途，并不是精神分裂的用途，也不影響伊潘立酮及片的申報(bào)。 
伊潘立酮的化合物有：WO 2009／036100、 WO 2009／036056、WO 2009／017836、WO 2008／144599、 
WO 2008／121899、WO 2007／007133、WO 2006／039663 、WO 2005／030763 WO 2004／006886 W0 2003／037337 、W0 2003／020707、EP 402644。
9．原料藥工藝路線(xiàn)及研究情況
先以２，４－二 氟苯基（４－哌啶基）甲酮肟或其鹽酸鹽（２）與１－（４－（３－氯丙基）－３－甲氧基）苯乙酮（４）發(fā)生Ｎ－烴化縮合反應(yīng)，再經(jīng)關(guān)環(huán)，得到伊潘立酮（６）。本試驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備，反應(yīng)條件溫和，沒(méi)有難以分離的化合物，所得產(chǎn)品都可通過(guò)重結(jié)晶得到，不需要柱層析純化，所用的大部分試劑都可從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)到，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
另一合成方法：以間氟苯酚為起始原料，經(jīng)傅一克?；?，再與羥胺反應(yīng)成肟，肟與乙酸酐發(fā)生取代反應(yīng)后，在氫化鈉作用下發(fā)生分子內(nèi)取代反應(yīng)成環(huán)，再與1-[4．(3-氯丙氧基)-3．甲氧基苯基]乙酮反應(yīng)，得到伊潘立酮。