比拉斯汀原料及片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1. 項(xiàng)目名稱
比拉斯汀
英文名稱： Bilastine
商品名稱：比拉斯汀 
化學(xué)結(jié)構(gòu)：

2. 注冊(cè)類別
原料藥：3類；片劑：3類
3. 適應(yīng)癥
用于一日1次口服治療過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎和蕁麻疹。
4 規(guī)格
20mg/片
5藥理作用
體外研究結(jié)果表明:與H1受體拮抗劑西替利嗪和非索非那定相比,比拉斯汀對(duì)豚鼠小腦中的H1受體的親和力更高(三者Ki分別為14311、24811和4411 nmol•L - 1 ) ;相比于其他30種相關(guān)受體,比拉斯汀對(duì)組胺H1受體的選擇性更高。此外,本品不但對(duì)由H1受體激活導(dǎo)致的離體豚鼠氣管和回腸收縮的抑制作用強(qiáng)于西替利嗪,對(duì)卵清蛋白所致的豚鼠回腸平滑肌過(guò)敏性收縮的抑制作用也優(yōu)于西替利嗪和非索非那定,三者的IC50分別為9515、759和282 nmol•L -1。 
在豚鼠心房和空腸中進(jìn)行的體外試驗(yàn)顯示,即使本品濃度達(dá)100 μmol•L - 1 ,亦不會(huì)干擾由H2受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的房性博動(dòng)增加和H3受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的平滑肌收縮減弱。進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn)顯示,大鼠經(jīng)口使用本品能劑量依賴性地抑制組胺誘導(dǎo)的毛細(xì)管通透性反應(yīng)( ED50 = 2145 mg•kg- 1 ) 和支氣管痙攣( ED50 =4157μg•kg- 1 ) , 對(duì)后者的作用強(qiáng)于西替利嗪(ED50 =53132μg•kg- 1 )。此外,本品對(duì)于抗-二硝基苯酚IgE單克隆抗體誘導(dǎo)的大鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)以及IgG2或IgE2依賴的小鼠耳廓腫脹也顯示出潛在的療效( ED50分別為5196、3182和4115 mg•kg- 1 ) 。本品除了對(duì)H1受體有拮抗作用外,還可抑制組胺和IL24從肥大細(xì)胞和外周粒細(xì)胞中的釋放,而諸如西替利嗪等其他H1受體拮抗劑則會(huì)促進(jìn)這些炎性介質(zhì)的釋放。
7.產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)及市場(chǎng)前景
比拉斯汀系新型*組胺拮抗劑，能選擇性拮抗周圍H1受體而對(duì)毒蕈堿受體無(wú)明顯的親和性。20世紀(jì)80年代，非鎮(zhèn)靜的第二代H1受體拮抗劑上市，這鼓舞了Faes制藥公司決定開發(fā)安全、有效的新型H1受體拮抗劑：起效快且可持續(xù)作用24h、避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的不良反應(yīng)及具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)（即吸收快、生物利用度高、體內(nèi)半減期長(zhǎng)、不被肝臟代謝和主要隨糞便排泄）。 
8.原料藥工藝路線及研究情況 
一種2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法，2,2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發(fā)生?；磻?yīng)，生成2-(4-鹵乙?；?/span>)苯基-2-甲基丙酸酯；然后2-(4-鹵乙?；?/span>)苯基-2-甲基丙酸酯發(fā)生基斯內(nèi)爾-沃爾夫-黃鳴龍發(fā)生還原反應(yīng)，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。然后以該2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯為中間體與1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑發(fā)生縮合反應(yīng)得到酯化的比拉斯??；然后水解，生成比拉斯汀。發(fā)明所提供的比拉斯汀的合成新方法原料易得，操作簡(jiǎn)單，成本較低，環(huán)境友好，*適合工業(yè)化生產(chǎn)。